第15章　碳负离子 缩合反应

15.1　复习笔记

一、氢碳酸的概念和α氢的酸性

氢碳酸的酸性强弱可用碳上的氢以正离子解离下来的能力表示，用pK_a值来表示，值越小，酸性越强。

烷烃的酸性很弱。烯丙位和苯甲位碳上的氢的酸性比烷烃强。末端炔烃的酸性更强一些，环戊二烯亚甲基上的氢相对更活泼一些。

1．α氢的酸性

与官能团直接相连的碳称为α碳，α碳上的氢称为α氢。α氢以正离子解离下来的能力即为α氢的活性（酸性）。

通过测定α氢的pK_a值或其与重氢的交换速率可以确定α氢的酸性强弱。

（1）α氢的酸性强弱取决于与α碳相连的官能团及其它基团的吸电子能力。总的吸电子能力越强，α氢的酸性就越强。

一些常见基团的吸电子能力强弱次序排列如下：

（2）α氢的酸性还取决于氢解离后的碳负离子（carbanion）结构的稳定性。碳负离子的离域范围越大越稳定。

（3）分子的几何形状会影响α氢的酸性。

（4）与α氢的解离和介质的介电常数及溶剂化有关。

2．羰基化合物α氢的活性分析

羰基的吸电子能力很强，因此羰基化合物的α氢都很活泼。

例如在NaOD—D₂0中，2-甲基环己酮的α氢均可被氘取代。

（1）羰基使α碳原子上的氢具有活泼性，是因为：

①羰基的吸电子诱导效应；

②羰基α碳上的碳氢键与羰基有超共轭作用。

（2）羰基旁所连的基团的不同导致了它们的α氢的活性也有差异。可以从这些化合物本身的结构以及它们形成烯醇式后的结构来认识：

含羰基化合物的α氢的酸性从大到小顺序：酰氯＞醛＞酮＞酯＞酰胺

①在酰氯中，氯的存在增强了羰基对α碳的吸电子能力，从而也增强了α氢的活性。同时氯的吸电子效应也使形成的烯醇负离子因负电荷分散而趋于稳定。

②在酯和酰胺中，烷氧基氧的孤电子对和氨基氮的孤电子对均可与羰基共轭而使体系变得稳定。

③酰胺氮上的孤电子对碱性较强，使共轭体系更加稳定，要解离α氢，形成烯醇负离子需要的能量更多，故酸性比酯还弱。

④当醛基中的氢被烷基代替后，由于烷基的空阻比氢大，从某种程度上讲阻碍了碱和氢的反应；另外，由于烷基对羰基具有给电子的超共轭作用，因此醛的α氢比酮的α氢活泼。

乙酰乙酸乙酯是一个典型的l，3-二羰基化合物（1，3—dicarbonyl compound）。由于受两个羰基的吸电子作用，亚甲基上的氢特别活泼，和碱作用可以形成稳定的负离子。负离子特别稳定是因为负离子可以同时和两个羰基发生共轭作用，具有比较广泛的离域范围。

按照共振论的写法，它是下列三个极限结构的杂化体：

二、酮式和烯醇式的互变异构

1．酮式和烯醇式的存在

（1）活泼的α氢可以在α碳和羰基氧之间来回移动，因此羰基化合物存在一对互变异构体：酮式（ketoform）和烯醇式（enolform），它们共同存在于一个平衡体系中。例如丙酮和乙酰乙酸乙酯的平衡体系表达如下：

丙酮的平衡体系：

乙酰乙酸乙酯的平衡体系

（2）酮式和烯醇式都是确实存在的。在室温下，难以将它们分离。在低温适当条件下，可以把两者分开。

（3）酮式是主要的存在形式。但是随着α氢的活泼性增大，失去氢后形成的碳负离子的稳定性增大，烯醇式也可能成为平衡体系中的主要存在形式。

（4）酮式及烯醇式的含量和溶剂的极性也很有关系，非质子溶剂对烯醇式有利，因为可以帮助分子内氢键的形成。如乙酰酸乙酯的烯醇式含量在乙醇中为10％～l3％，而在正己烷中为49％。

2．烯醇化的反应机理

酮式和烯醇式，在酸或碱的催化作用下，很容易发生转变。

（1）酸催化的反应机理表达如下：

首先是酸的质子和羰基氧形成盐，质子化的羰基具有更强的吸电子效应，增强了α氢的酸性，从而形成了烯醇。

（2）碱催化的反应机理表达如下：

碱可以直接和α氢结合，同时形成一个碳负离子。通过电子对的转移，碳上的负电荷可以转到氧上，新形成的负离子称为烯醇负离子。

3．烯醇负离子的两位反应性能

烯醇负离子的氧端和碳端都带有部分负电荷，因此有两个反应位点。称这种具有双位反应性能（ambident reactivity）的负离子为两位负离子（ambident anion）。

反应在哪端发生，取决于实际情况：

（1）碳端亲核性强，在亲核反应时，主要是负的碳原子作为亲核试剂去进攻，形成新的碳碳键。

（2）氧端碱性比较强，因此碳负离子和烯醇负离子与质子结合的速率有很大的差别，氢离子和碳结合是一个较慢的反应，而和氧结合是非常迅速的，因此生成的产物不是原来的醛或酮，而是一个烯醇，如有足够的时间，最终都变为稳定的羰基形式的醛或酮。

4．不对称酮的烯醇化反应

一个不对称酮，在碱的作用下可以产生两种不同的烯醇负离子，如果反应完全受动力学控制（kinetic control），两个不同质子去掉的相对速率之比决定着反应产物的比例。

k_a和k_b是两个相应质子去掉的速率常数，所以，但如（i）和（ii）彼此可以很快形成一个平衡体系，这时（i）和（ii）的比例将由平衡常数决定。

通过对一系列酮的研究，可以总结出下列的规则：

（1）受热力学控制的，主要的产物是取代更多的烯醇负离子（ii）。

（2）动力学控制的是取代最少的烯醇负离子。

根据以上所讨论的事实，在需要产生一个动力学控制的不对称的烯醇负离子时，应尽量避免质子的交换，和其它可能的烯醇负离子形成平衡体系。

为了减小质子交换的速率，在烯醇化反应时，经常选用非质子溶剂和用烯醇负离子的锂盐为碱性试剂。

三、缩合反应

1．缩合反应简述

（1）缩合反应（condensation reaction）：将分子间或分子内不相连的两个碳原子连接起来的反应。

（2）产物：有新的碳碳键形成，同时也有水或其它比较简单的有机或无机分子形成。

（3）常用的缩合剂（condensation agent）：无机酸、碱、盐或醇钠、醇钾等。

如：

完成缩合往往需要经过加成、消除、取代等过程。因此有些反应既可以归于缩合反应，也可以归于加成、消除等反应。如Michael加成反应：

2．羟醛缩合反应

有α氢的醛或酮在酸或碱的催化作用下，缩合形成β-羟基醛（β-hydroxyl aldehyde）或β-羟基酮（β-hydroxy ketone）的反应。

常用的碱性催化剂有氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钡、乙醇钠及三级丁醇铝等。常用的酸性催化剂有磺酸、硫酸、路易斯酸等.

羟醛缩合反应是合成α,β-饱和醛酮的一个很好的方法

（1）羟醛缩合反应的机理

①酸催化：首先是在酸催化下由酮式转变为烯醇式，然后烯醇对质子化的酮进行亲核加成，得到质子化的β—羟基酮，再经质子转移、消除水生成α，β-不饱和酮。

②碱催化：首先是在碱催化作用下生成烯醇负离子，然后烯醇负离子再对醛（或酮）发生亲核加成，加成产物从溶剂中夺取一个质子生成β-羟基醛（或β-羟基酮），再在碱作用下失水生成α,β-不饱和醛、酮。

羟醛缩合反应是一个可逆反应，温度低有利于正向反应，加热回流有利于逆向反应。

（2）羟醛缩合反应的分类

①醛和酮的自身缩合

醛的自身缩合平衡常数很大，反应可以顺利进行。例如：

许多脂肪族的酮，羟醛缩合反应的平衡大大偏向于反应物方面，往往需要用特殊的方法，才能使反应朝右进行。

例如两分子的丙酮在催化量的氢氧化钡作用下，生成二丙酮醇（diacetonol）：

环酮的缩合反应比较容易发生，例如环己酮在三级丁醇铝的作用下，顺利地缩合失水，得到不饱和酮：

分子内的羟醛缩合和随后的脱水反应是一个广泛用于制备α,β-不饱和环酮（α,β-unsaturated cycloketone）的合成方法。例如：

②醛或酮的交叉缩合（cross aldol condensation）

利用两个不同的醛或酮进行所谓的混合羟醛缩合反应（mixed aldol condensation），可以得到α,β-不饱和醛酮，也可以进行分子中的缩合反应，发生关环作用，得到多种有用的产物。

经常用一个无α氢的芳香醛提供羰基和一个有α氢的脂肪族醛、酮提供烯醇负离子，在NaOH的水溶液或乙醇溶液内进行混合的缩合反应，产率很高。这一反应叫做Claisen～Schmidt（克莱森一施密特）反应。

例如苯甲醛和乙醛反应，得到两个羟醛缩合产物，一个是乙醛自身缩合的产物，另一个是混合缩合产物，但是这二者经过一段时间后，形成一个平衡体系。由于后者的羟基同时受苯基和醛基的作用，更容易发生失水反应，因此产物全部都变成肉桂醛：

注：带羰基的大基团总是和另一个大基团成反式。

③醛和酮的定向缩合（orientation aldol condensation）

一个不对称酮发生羟醛缩合反应时，羰基两旁如有两个不同的亚甲基，由哪一个亚甲基提供碳负离子与反应条件有关，例如苯甲醛与丁酮，在碱性或酸性条件下，均形成包括缩合产物（i）和（ii）在内的平衡体系：

在碱性无质子溶剂中进行反应时，主要产物是（iii），因丁酮中C—1甲基的质子酸性大，位阻小，易与碱结合，使C—1形成碳负离子，生成，这步是动力学控制的：

如果要得到动力学控制的产物，一种有效的方法是应用LDA和三甲基氯硅烷来控制反应的位置。过程可表述如下：

LDA可用于具有α活泼氢的醛与酮的羟醛缩合，还可用于两种醛的缩合。

a．酮出α氢，醛出羰基：LDA在低温下将酮转化为烯醇负离子，然后加醛得到醇盐，水处理得到β-羟基酮。

b．醛出α氢，酮出羰基：醛与先胺反应形成亚胺，保护醛羰基，然后用LDA夺取亚胺的α氢，形成碳负离子，然后加入酮。

3．胺甲基化反应

具有活泼氢的化合物和甲醛及胺同时缩合，活泼氢被胺甲基或取代胺甲基代替的反应称为胺甲基化反应（aminomethylation），也称为Mannich（曼尼希）反应，简称曼氏反应。其反应的一般式如下：

其反应机理如下：

此反应的主要用途：

（1）用于仿生有机合成（biomimetic organic synthesis）及合成环系化合物托品（tropine）；

（2）曼氏碱用作合成时的中间体。

曼氏碱或其盐（如盐酸盐）通常比较稳定，容易保存。这些曼氏碱或在蒸馏时发生分解，或在碱作用下分解，也可通过甲基化及Hofmann消除反应，均可提供α,β-不饱和酮。

曼氏碱或其盐在有机合成中可以被用作α,β-不饱和酮的前体；具有α氢的酯可通过形成曼氏碱在酯的α位引入一个亚甲基；吲哚（indole）及酚均可发生曼氏反应。

4.Robinson增环反应

（1）概念：环己酮及其衍生物在碱（如氨基钠、醇钠等）存在下，与曼氏碱的季铵盐作用产生二并六元环的反应。

 

（2）反应历程：

Robinson增环反应实际上是分三步完成的。

首先是曼氏碱发生热消除生成α，β一不饱和酮，然后和环酮发生Michael加成，紧接着再发生分子内的羟醛缩合反应，形成一个新的六元环。

（3）Robinson增环反应可以看作是Michael加成反应和羟醛缩合相结合的一个反应。广泛用于合成六元环状化合物。例如：

5．酯缩合反应

（1）酯缩合反应：两分子酯在碱的作用下失去一分子醇生成β-羰基酯的反应，也称为Claisen（克莱森）缩合反应。

以乙酸乙酯为例，酯缩合的反应机理为：

说明：

①首先，乙酸乙酯在碱的作用下失去α氢，生成烯醇负离子，烯醇负离子对另一分子酯发生亲核加成，再消去乙氧负离子生成乙酰乙酸乙酯。

②原料酯的α碳上至少需有两个氢。

③最后产物乙酰乙酸乙酯是一个比较强的酸，在碱的作用下可以形成很稳定的负离子，使平衡朝产物方向移动。

④当酯的α碳上只有一个氢时，需要使用比醇钠更强的碱，才能迫使反应朝右方进行；当α碳上有两个氢时，一般使用碱性相对较弱的醇钠就可以。

⑤无乙醇产生，所有的乙氧负离子都以醇钠的形式存在。

⑥Claisen缩合反应是可逆的。

（2）混合酯缩合反应

为了更有价值，一般进行这种混合酯缩合时，只用一个含有活泼氢的酯和一个不含活泼氢的酯进行缩合。

芳香酸酯的酯羰基一般不够活泼，缩合时需用较强的碱，有足够浓度的碳负离子，才能保证反应进行。

草酸酯由于一个酯基的诱导作用，增加了另一羰基的亲电作用，所以比较容易和其它的酯发生缩合作用：

草酸酯缩合后的产物，可用来合成α-羰基羧酸酯。利用这个反应，可以合成生物化学上重要的2-氧代戊二酸：

与甲酸酯发生酯缩合反应后，即在α碳原子上引入一个甲酰基（formyl）

（3）分子内的酯缩合反应

若分子中的两个酯基被四个或四个以上的碳原子隔开时，就发生分子内的缩合反应，形成五元环或更大环的酯，这种环化酯缩合反应又称为Dieckmann（狄克曼）反应：

利用Dieckmann法，可以合成多种环状化合物：

在适当的条件下．也可利用这个反应合成大环酮。

（4）酮与酯的缩合反应

①一个有α氢的酮和一个没有α氢的酯在碱的作用下，也能发生缩合反应，产物是各种β二羰基化合物。例如丙酮与甲酸酯、草酸酯或碳酸二酯等反应的情况如下：

②一个有α氢的对称的酮和一个有a氢的酯发生缩合，理论上可能有四种产物。例如：

a.如需要得到（I），可以让酮首先和足量及有足够强度的碱发生反应，酮全部转变成烯醇盐，然后再加入酯进行缩合反应。

b.如需要得到（Ⅱ），则首先应让酯在强碱作用下形成烯醇盐，然后再加入酮进行缩合反应。例如：

6．碳负离子的烃基化、酰基化反应

（1）酯的烃基化、酰基化反应

①酯的α氢可以被酰基取代，这是酯的酰基化反应（acylation）。酯α碳的酰基化反应可以通过下面的途径来完成。

②酯的α氢也可以被烃基取代，这是酯的烃基化反应（alkylation）。酯α碳的烃基化反应可以通过下面的途径完成。

最适宜的卤代烃是1°RX。

（2）酮的烃基化、酰基化反应

①对称酮的烃基化、酰基化反应

无论是烃基化反应还是酰基化反应，酮本身的羟醛缩合都会对反应产生干扰。

如果要使一元酮发生烷基化或酰基化反应，并抑制羟醛缩合反应的干扰．必须用足够强的碱，将反应物酮迅速地全部变为碳负离子。如：

②不对称酮的烃基化、酰基化反应

一个不对称的酮有两种不同的α碳，烃基化、酰基化反应可以发生在这种α碳，也可以发生在另一种α碳上，这里有一个区域选择性问题。

a.如果要得到热力学控制的烷基化、酰基化产物：

b.如果反应是在强碱催化下，于无质子溶剂中进行的，则主要得动力学控制的产物，即取代在空阻小、α氢酸性大的那个碳上发生。

以哪种产物为主，取决于两种烯醇负离子的相对含量。制备动力学控制产物的另一种方法:不对称酮经烯胺（enamine）实行烷基化、酰基化。

（3）醛的烃基化反应

醛在碱性条件下易发生羟醛缩合反应。为避免自身缩合，先形成亚胺，然后在强碱作用下烷基化，再水解得α一烷基化的醛：

R＇=(CH₃)₃C，环己基等

（4）β-二羰基化合物的烃基化、酰基化反应

①α-烃基化及α-酰基化

β-二羰基化合物亚甲基上的氢比较活泼，在碱的作用下很容易形成烯醇负离子。这是一个离域体系，负电荷可以在氧上或碳上，所以烯醇负离子是一个两位负离子，具有双位反应性能。如

a．氧和碳比较，氧能发生更强的溶剂化作用，而碳的亲核性比氧强，这样使碳更容易发生烃基化反应。

b．氧烃基化的过渡态势能比碳烃基化的过渡态势能高，因此碳烃基化的速率比氧烃基化快

首先，乙酰乙酸乙酯在碱的作用下生成烯醇负离子，烯醇负离子与卤代烷反应得α一烷基化产物，与酰化试剂反应得α一酰基化产物。

②γ-烃基化及γ-酰基化

乙酰乙酸乙酯在二分子强碱（如KNH₂，N_aNH₂，RLi等）作用下，先失去酸性大的α碳上的氢，继而再失去γ碳上的氢，形成双负离子。双负离子与一分子卤代烷或酰基化试剂反应时，由于α氢酸性大，形成的烯醇负离子稳定，因此试剂选择在γ位发生反应，使负电荷在α位。

其它的β-二羰基化合物也能发生同样的反应。

对于不对称的β一二酮，有两个γ位，反应首先在质子酸性较大的γ位发生反应：

利用上述反应，控制碱的用量，可以选择性地进行反应。例如：

7．β-二羰基化合物在有机合成中的应用

（1）乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯的合成

①乙酰乙酸乙酯的合成

②在工业上，丙二酸二乙酯可经下列过程制得。

首先，氯乙酸经中和反应生成氯乙酸钠，然后经S_N2反应转化为氰乙酸钠，后者在氢氧化钠溶液中于105～110℃水解生成丙二酸二钠，最后经酯化生成丙二酸二酯。

③生成丙二酸二酯的另一种方法是使氰乙酸直接与乙醇酯化。

（2）酮式分解

乙酰乙酸乙酯在稀碱的溶液中水解，再酸化，生成乙酰乙酸，稍加热失羧，生成丙酮。因此将乙酰乙酸乙酯在稀碱中皂化失羧称为酮式分解（keto form decomposition）。

丙二酸二乙酯或取代的丙二酸二乙酯经酮式分解得乙酸或乙酸的衍生物。

（3）酸式分解

用浓的强碱溶液和乙酰乙酸乙酯同时加热，得到的主要产物是两个酸，所以叫做酸式分解（acidformdecomposition）：

酸式分解的反应机理如下所示：

β-二酮在浓的强碱作用下，也进行酸式分解，除得到羧酸外，还得到酮。例如：

（4）β-二羰基化合物在有机合成中的应用

①乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯及其它β-二羰基化合物的碳负离子或烯醇负离子，可以作为亲核试剂与卤代烷或酰氯等发生亲核取代。

②与α，β一不饱和醛、酮、酸、酯等发生Michael加成等，其结果是在亚甲基碳上或7碳上引入一个烷基、一个酰基或其它各种基团，然后经酮式或酸式分解，就可以得到各种不同的化合物。

8.Perkin反应

在碱性催化剂的作用下，芳香醛与酸酐反应生成β-芳基-α，β-不饱和酸的反应称为Perkin（浦尔金）反应。所用的碱性催化剂通常是与酸酐相对应的羧酸盐。反应的一般式如下：

反应机理为：

得到的产物主要是反型化合物。

9.Knoevenagel反应

在弱碱的催化作用下，醛、酮和含有活泼亚甲基的化合物发生的失水缩合反应称为Knoevenagel（脑文格）反应。

常用的碱性催化剂有吡啶、六氢吡啶，其它一级胺、二级胺等。反应一般在苯和甲苯中进行，同时将产生的水分离出去。

反应机理为：

几点说明：

（1）Knoevenagel反应是对Perkin反应的改进，它将酸酐改为活泼亚甲基化合物后，由于有足够活泼的氢，因此在弱碱的作用下，就可以产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。

（2）因为使用了弱碱可以避免醛、酮的自身缩合。因此除芳香醛外．酮及脂肪醛均能进行反应，扩大了使用范围。

（3）Z或Z'=CHO，COR，COOR，COOH，CN，N0₂等吸电子基团，两者可以相同也可以不同。

（4）这类反应,有时不仅需用有机碱作催化剂，还需用有机酸共同催化才能使反应发生。

10.Darzen反应

醛或酮在强碱（如醇钠、氨基钠等）的作用下和一个α-卤代羧酸酯反应，生成α,β-环氧酸酯的反应称为Darzen（达参）反应。

其反应过程是α-卤代羧酸酯在碱的作用下，首先形成碳负离子（i），（i）与醛或酮的羰基进行亲核加成后，得到一个烷氧负离子（ii），（ii）氧上的负电荷进攻α碳，卤离子离去，形成α,β-环氧羧酸酯（α,β-epoxycarboxylate）（iii）：

11．安息香缩合反应

苯甲醛在氰离子（CN^-）的催化作用下，发生双分子缩合（bimolecularcondensation）生成安息香（benzoin），很多芳香醛也能发生这类反应，因此，称此类反应为安息香缩合反应（benzoin condensation）。