难治性哮喘（severe asthma）文献报告约占哮喘患者的5%～10%，急诊就医频率和住院频率分别为轻中度哮喘的15倍和20倍，是导致哮喘治疗费用增高的重要原因之一。长期以来有非常多的称呼，包括difficult-to-control asthma、difficult-to-treat asthma、refractory asthma、treatment-resistant asthma、difficult/therapy-resistant asthma，尽管定义和内涵并非完全一致，在新近2013年ERS/ATS发表了关于难治性哮喘的定义、评估和治疗指南 ^［1］。本文重点以该指南结合2010年我国难治性哮喘诊断与处理专家共识 ^［2］关注难治性哮喘的治疗进展。

难治性哮喘是指≥6岁以上哮喘具有表21-1条件者：

目前对难治性哮喘需先分3步以确认诊断、程度。第1步确认患者的哮喘诊断是否正确，以及是否存在难治性，同时特别指出是在哮喘专科医师的诊治超过3个月以上。第2步：患者哮喘的严重性如何，与轻中度的差别。同时是指需要根据吸入高剂量激素、需要口服激素治疗仍未达哮喘控制，但对未治疗的重症哮喘不属于此范畴；2013年的ATS/ERS关于难治性哮喘诊治指南更关注的是对现有哮喘治疗不敏感患者，包括糖皮质激素、哮喘并存病等。第3步：难治性哮喘且患者当前的哮喘控制水平如何。当满足表21-1的哮喘未控制（4项中最少有1项）者属于难治性哮喘，而当哮喘患者没有达到表21-1哮喘未控制的条件，但在口服激素减量时症状恶化，也属于难治性哮喘，因为难治性哮喘的诊断意味着疾病的急性加重、肺功能受损以及哮喘治疗药物的副作用等未来风险增高。

正如近年来大家关注哮喘表型一样，难治性哮喘由于其临床表现和特性有很多的不同，目前更相信其异质性是缘于不同的免疫-病理生理机制。因此区分和关注难治性哮喘表型和其亚型（sub-phenotype）的特点可能有助于发现难治性哮喘的发病机制和未来更个性化的靶向治疗。在难治性哮喘研究项目SARP（Severe Asthma Research Program）共5个表型亚型通过聚类分析提出的其中3个聚类确定难治性哮喘，第1类是早发变应性哮喘，FEV ₁非常低；第2类是晚发，非变应性，固定气流受限和激素依赖性；第3类的特征是老年、女性、肥胖，晚发伴肺功能下降。另一个具有里程碑式意义的研究是Haldar等 ^［3］应用聚类分析以痰嗜酸性粒细胞确定哮喘的表型，发现3类为难治性哮喘，第1类为早发、重症过敏性哮喘；第2类是男性、晚发、持续重度嗜酸性粒细胞性气道炎症；第3类以晚发、肥胖女性、非嗜酸性粒细胞性气道炎症为主。

对于难治性哮喘的表型也可简单依据临床表型和炎症表型及儿童临床表型分为3大类 ^［4］，如表21-2所示。

为了进一步探讨难治性哮喘的治疗，需从表型探究其真正的内因型，以目前的研究发现表型与内因型的关系有可能表现为一个内因型包含了数个表型，而一个特殊的表型也可能在几个内因型中呈现，EAACI和AAAAI（European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy Asthma and Immunology）根据临床特点、生物标志物、肺功能、基因、组织病理学、流行病学以及对治疗的反应对难治性哮喘提出了内因型，但没有包含并存病 ^［5］，见表21-3。

在过去的2年多来，许多基于哮喘表型治疗的大量临床试验和系统评价的文章发表，包括了有效性和安全性，这些研究是在ICS逐渐减量或继续以ICS/LABA为基础的治疗，新疗法基于炎症表型采用的单克隆抗体或大环内酯类药物治疗，获得了临床疗效。特别是基于难治性哮喘表型的基因组和药物基因学用GWAS方法已确认的一些疑似候选基金，但到目前为止距离利用基因组学预测疾病的进展等方面还需大量的深入的研究，总而言之未来基于难治性哮喘不同表型的个性化治疗是可能的。

下面介绍几种难治性哮喘的治疗

很多，有研究证明重症哮喘患者外周血单核细胞、肺泡巨噬细胞以及气道平滑肌细胞可能参与调控激素敏感性，但其机制不详。目前也有研究支持共存疾病可能导致激素的不敏感，如成人肥胖、吸烟、低维生素D水平和非嗜酸性粒细胞（低Th2炎症）。在20世纪90年代曾经有研究应用免疫抑制，如甲氨蝶呤、环孢素等提高激素的敏感性，降低口服激素的剂量，但其临床效果不肯定的同时，副作用明显。尽管目前尚无明确可增加激素敏感性的药物，但有2个关于茶碱的应用值得关注，在中度哮喘患者在应用ICS的基础上增加茶碱可获得哮喘控制水平的改善 ^［6］。在另一个前瞻性研究提示吸烟、激素不敏感的哮喘患者低剂量的ICS联合茶碱可改善PEFR和哮喘控制水平 ^［7］。但在成人和儿童难治性哮喘尚缺乏临床研究资料支持。目前对儿童难治性哮喘治疗增加低剂量茶碱是在ICS/LABA的基础上优先于其他治疗的措施。未来也可能应用p38活化蛋白激酶抑制剂或组蛋白去乙酰化激活剂增加激素的敏感性。

ICS联合孟鲁司特虽没有ICS联合LABA对中度哮喘患者在减少因需要全身口服激素的急性加重方面疗效好，但有3个临床研究支持对中重度哮喘患者，在单独应用ICS的基础上联合白三烯受体拮抗剂或白三烯合成抑制剂，肺功能获得好转，值得关注的是这些患者并没有联合应用LABA，同时这3个研究中有2个临床试验是关于阿司匹林敏感性哮喘，有口服激素占35%入选患者。也有相反的研究结果，对72例没有区分表型的难治性哮喘在接受了ICS/LABA治疗，部分患者在口服激素治疗的基础上增加孟鲁司特，观察了2周临床没有获益。是否因为研究时间太短，还是阿司匹林敏感表型的难治性哮喘对白三烯调节剂的治疗更优，尚待进一步的临床研究。当然目前这类制剂对儿童难治性哮喘的治疗尚缺相应的研究支持。

吸入噻托溴铵可以改善中重度哮喘患者应用高剂量ICS或ICS/LABA哮喘控制水平为仍为未控制的FEV ₁、减少SABAs的应用和减少严重急性加重。但对于儿童哮喘尚无吸入噻托溴铵的临床研究支持。

在管理难治性哮喘时，首先需具有指导治疗的生物标志物水平的评估和监测，包括痰嗜酸性粒细胞、FeNO。值得注意的是，痰嗜酸性粒细胞计数对成人难治性哮喘的评估和治疗的检测可能使患者减少过度用药的可能，但在儿童患者尚未获得临床真正有效的证据。

目前对肺炎衣原体和肺炎支原体参与哮喘急性加重或慢性发病过程存在争议，大环内酯类药物在哮喘的治疗应用在业内获得一定的肯定。特别是已证实克拉霉素对中性粒细胞性哮喘具有抗炎作用。Brusselle等 ^［8］采用随机双盲对照研究了在ICS/LABA的基础上增加阿奇霉素预防难治性哮喘急性加重（AZISAST研究），结果提示阿奇霉素不能减少难治性哮喘的急性加重次数，但可以减少非嗜酸性粒细胞性难治性哮喘的急性加重次数，然而可能增加口腔链球菌对大环内酯类药物的耐药性。 激素不敏感的机制可能有

应用人单克隆抗体与哮喘患者体内血循环的IgE结合，减少IgE与肥大细胞结合，从而减少随后的过敏反应介质的释放。系统分析提示其可以减少激素用量和减少哮喘急性加重次数，奥玛珠单抗也是目前作为哮喘治疗的生物制品的唯一制剂，主要用于难治性哮喘患者。

IL-5单抗可拮抗难治性哮喘患者嗜酸性粒细胞性炎症，减少外周血中嗜酸性粒细胞，并减少嗜酸性粒细胞在气道的募集。2009年Haldar P采用随机对照、双盲、平行研究了嗜酸性粒细胞性难治性哮喘，进行了为期1年的研究，结果提示美泊利单抗组较安慰剂组可以明显减少严重哮喘的发作次数、明显改善AQLQ、减低外周血EOS和痰EOS计数以及支气管舒张剂后的FEV ₁。仅有因急性加重住院的不良事件报道 ^［9］。提示嗜酸性粒细胞是嗜酸性粒细胞相关重症哮喘急性严重发作的重要效应细胞，美泊利单抗对这型患者有治疗作用。

altrakincept是一种人源性重组蛋白，为可溶性IL-4受体，采用雾化吸入的方式，其可减少IL-4结合到细胞表面，从而抑制气道Th2炎症。尽管其现在试验阶段，但有效性和安全性令人鼓舞。目前对难治性哮喘治疗的临床试验还有重组蛋白IL-4、IL-13抑制剂（Pitrkinra）雾化吸入，其通过与IL-4受体的α亚基结合，竞争性抑制IL-4和IL-13，从而阻止嗜酸性粒细胞等炎性细胞的活化，在临床试验中已证实其可降低气道高反应性和迟发性过敏反应。

英夫利昔单抗用于中度哮喘患者静脉注射可减少哮喘急性加重的次数和改善PEF变异率。依那西普是可溶性TNF受体，在对轻到中度哮喘患者的随机对照临床试验中显示了其可降低气道高反应性和改善生活质量，然而其对难治性哮喘治疗作用没有报道。戈利木单抗则是人抗TNF单抗，目前其对难治性哮喘无效，且其安全性也备受争议。

达利珠单抗是人源化单克隆抗体，其竞争性与T淋巴细胞IL-2受体α亚基结合，从而达到组织IL-2与T淋巴细胞结合的目的。目前主要用于肾移植后排斥反应和多发性硬化症，Busse等报道用于激素抵抗型哮喘患者获得肺功能和症状的好转。

轻度哮喘稳定期患者应用修饰的寡核苷酸（TPI ASM8）可以通过抑制CCR3受体达到减轻气道激发试验后的痰嗜酸性粒细胞增高反应的目的。

支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT）用于中到重度支气管哮喘的治疗已经获得美国FDA批准用于临床。其借助支气管镜通过传导热能，减少大气道支气管平滑肌数量，可减少3年内哮喘的急性加重、改善哮喘控制水平和生活质量，观察时间最长达5年，没有明显的并发症。其对于需口服激素或高剂量ICS的哮喘患者是一个辅助治疗措施，然而BT需在专科中心进行，同时需要患者理解该技术的治疗作用和副作用，由于患者的个体差异性大，因此需进一步建立对治疗效果好的哮喘患者的观察，进一步研究选择合适BT的哮喘表型患者、疗效持续时间和长程安全性问题。

总而言之，由于难治性哮喘的异质性，临床研究已从表型到内因型，需要干预的措施不尽相同，达到真正的个性化治疗，还需更多深入的研究。

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