第二节　黄 疸

李　蕾

黄疸（jaundice）是指由于血浆胆红素浓度增高（＞34.1μmol/L或＞2mg/dl）沉积于组织中，引起巩膜、皮肤、黏膜以及其他组织和体液发生黄染的现象。当胆红素超过正常值但＜34μmol/L时无肉眼黄疸，称隐性或亚临床黄疸。高胆红素血症作为疾病状态的一种表现具有很大的临床和病理生理意义。

一、胆红素代谢

（一）胆红素的来源

成人平均每日产生胆红素250～350mg，其中70%～80%源自衰老红细胞，在脾脏、骨髓和肝脏中由网状内皮细胞捕获并降解生成的血红素，另10%～20%主要来源于无效红细胞生成以及其他血红蛋白。

（二）运输和排泄

开始形成的胆红素为游离胆红素，因未经肝细胞摄取、未与葡萄糖醛酸结合，称非结合胆红素，又名间接胆红素。非结合胆红素与血清白蛋白结合而输送，非水溶性，不能从肾小球滤过，故尿液中不出现非结合胆红素。非结合胆红素通过血循环运输至肝后，经葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的催化作用和葡萄糖醛酸结合，形成水溶性的结合胆红素，可通过肾小球滤过从尿中排出。

（三）肝脏对胆红素的处理

①肝细胞通过易化转运机制及扩散作用实现对非结合胆红素的摄取；②主要与谷胱甘肽-5-转移酶族的各种胞液蛋白进行细胞内结合；③通过由UGT1基因复合体编码的特异性UDP-葡萄糖醛酸基转移酶同工型（UGT1A1），把非结合性胆红素转化为胆红素单/双葡萄糖醛酸酯（BMG/BDG）；④由小管膜三磷酸腺苷（ATP）依赖性运载蛋白即多元耐药相关蛋白2（MRP2）或小管多元特异性有机阴离子运载蛋白（cMOAT）把胆红素单、双葡萄糖醛酸酯转移到胆汁。

（四）胆红素的肝后处理

结合胆红素进入肠腔后，经肠道细菌脱氢作用还原为尿胆原，大部分（68～473μmol）随粪便排出，称为粪胆原。小部分（10%～20%）经回肠下段或结肠重吸收，通过门静脉血回到肝脏，转变为胆红素或未经转变再随胆汁排入肠内，这一过程为胆红素的“肠肝循环”。从肠道重吸收的尿胆原，有很少部分（每日不超过6～8μmol）进入体循环，经肾排出。

二、黄疸的分类

（一）病因发病学分类

分为：①溶血性黄疸；②肝细胞性黄疸；③胆汁淤积性黄疸；④先天性非溶血性黄疸。临床上以前三类为常见，特别是肝细胞性黄疸和胆汁淤积性黄疸。

（二）按胆红素的性质分类

根据胆红素代谢过程中主要环节的障碍，可分为：

1.以非结合胆红素升高为主的黄疸

血清总胆红素升高，其中非结合胆红素占80%～85%以上。由肝前性因素引起，主要见于：①胆红素生成过多，如先天性和获得性溶血性黄疸、旁路性高胆红素血症等；②胆红素摄取障碍，如Gilbert综合征、某些药物及检查用试剂引起的黄疸等；③胆红素结合障碍，为葡萄糖醛酸转移酶活力减低或缺乏引起的黄疸，如Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、新生儿生理性黄疸等。

2.以结合胆红素增高为主的黄疸

结合胆红素在总胆红素中所占比例大于30%，可由胆红素在肝内转运、排泄障碍或同时由胆红素摄取、结合和排泄障碍引起：①肝外胆管阻塞，如胆结石、胰头癌等；②肝内胆管阻塞，如广泛肝内胆管结石、华支睾吸虫病等；③肝内胆汁淤积，如肝炎、药物性肝病、妊娠期多发性黄疸、Dubin-Johnson综合征等。

此分类方法的优点是以胆红素性质为依据，对胆红素代谢障碍的环节及其可能的病因大致指出了范围，对诊断和治疗有所帮助，但不少黄疸的发生机制涉及多种因素，可能有胆红素的摄取、结合和排泄障碍分别或同时存在，应结合临床，认真分析。

三、溶血性黄疸

【病因和发病机制】

大量红细胞的破坏，形成大量的非结合胆红素，超过肝细胞的摄取、结合及排泄能力，另一方面，由于溶血造成的贫血、缺氧和红细胞破坏产物的毒性作用，削弱了肝细胞对胆红素的代谢能力，使非结合胆红素在血中潴留，超过正常的水平而出现黄疸。

【临床特征】

1.可有与溶血相关的病史 如输血、特殊药物、感染及溶血家族史等。

2.急性溶血或溶血危象时起病急，溶血反应剧烈，如寒战、高热、呕吐、腰背酸痛、全身不适等，慢性溶血症状轻微，但可有面色苍白。

3.巩膜见轻度黄染，呈浅柠檬色。

4.皮肤无瘙痒。

5.可有肝脾大，特别是慢性溶血者。

6.有骨髓增生活跃表现，如周围血出现网织红细胞增多、出现有核红细胞、骨髓红细胞系增生活跃。

7.血清总胆红素增高，除溶血危象外，血清胆红素一般不超过85μmol/L（5mg/dl），其中以非结合胆红素升高为主，占80%以上。

8.尿中尿胆原增加而无胆红素，急性发作时可有血红蛋白尿，呈酱油色。慢性溶血者尿内含铁血黄素增加。

9.其他检查 遗传性球形红细胞增多时红细胞脆性增加，地中海贫血时脆性降低，自身免疫性溶血时Coombs试验阳性。

四、肝细胞性黄疸

【病因和发病机制】

肝细胞广泛病损，对胆红素摄取、结合和排泄功能发生障碍，以致有相当量的非结合胆红素潴留于血中，同时因肝细胞损害和肝小叶结构破坏，致使结合胆红素不能正常地排入细小胆管而反流入血，发生黄疸。

【临床特征】

1.肝病本身表现 如急性肝炎者，可有发热、乏力、纳差、肝区痛等表现；慢性肝病者，可有肝掌、蜘蛛痣、脾脏肿大或腹水等。

2.皮肤和巩膜呈浅黄至金黄色，皮肤偶有瘙痒。

3.血清总胆红素升高，一般＜170μmol/L，其中以结合胆红素升高为主（＞35%）。

4.尿中胆红素阳性，尿胆原常增加，但在疾病高峰时，因肝内淤胆致尿胆原减少或缺如，同样粪中尿胆原含量可正常、减少或缺如。

5.肝功能试验 根据不同肝病可出现下列某些试验异常：①转氨酶升高；②凝血酶原时间异常，提示肝细胞损害严重；③严重肝病时，也可出现胆固醇、胆固醇酯、胆碱酯酶活力下降等；④伴有肝内淤胆时，碱性磷酸酶可升高；⑤血清白蛋白下降。

6.免疫学检查 血中肝炎病毒标记物阳性支持病毒性肝炎的诊断，线粒体抗体阳性常支持原发性胆汁性肝硬化的诊断，血清甲胎蛋白对原发性肝细胞癌诊断有参考价值。

7.肝脏活组织检查对弥漫性肝病的诊断有重要价值，光镜、电镜、免疫组化、原位杂交、免疫荧光等检查，有利于肝病的诊断。

8.B超、CT等对肝病的诊断有帮助。

五、胆汁淤积性黄疸

【病因和发病机制】

胆汁淤积可分为肝内性或肝外性。

1.肝外胆汁淤积

即原来所称梗阻性黄疸，可由于胆总管结石、狭窄、炎症水肿、肿瘤及蛔虫等阻塞胆总管。

2.肝内胆汁淤积

主要见于毛细胆管型病毒性肝炎、药物性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、妊娠期复发性黄疸等。

【临床特征】

1.肝外梗阻者，常见的胆石症、胆管炎。常有发热、腹痛、呕吐等症状，黄疸来去迅速。胰头癌及壶腹周围癌常缺乏特征性临床表现，但可有乏力、纳差、消瘦等症状，黄疸常进行性加重。

2.肤色暗黄、黄绿或绿褐色，甚至黑色，胆红素浓度逐渐升高，一般＞170μmol/L（30mg/dl）以上，其中以结合胆红素升高为主。

3.皮肤瘙痒显著，常出现在黄疸之前，可能与血中胆盐刺激皮肤神经末梢有关。

4.尿胆红素阳性，尿胆原减少或消失，部分不完全梗阻者需结合其他临床表现而考虑。

5.粪色特点 粪中尿胆原减少或缺如，粪便呈浅灰色或陶土色。如梗阻为壶腹部周围癌引起，可因出血使粪便呈黑色或隐血阳性。

6.肝功能试验 碱性磷酸酶、γ-谷胺酰转肽酶明显升高。血清总胆固醇可升高，脂蛋白-X可阳性，长时期梗阻可使血清转氨酶升高及白蛋白下降，如维生素K缺乏可使凝血酶原时间延长，此时如注射维生素K可使凝血酶原时间纠正。

7.其他检查 B超、CT、ERCP、PTC、胆道造影均有助于梗阻性黄疸的诊断。CEA、CA19-9、α1-抗胰蛋白酶也有所帮助。

六、先天性非溶血性黄疸

系指由于先天性酶缺陷所致肝细胞对胆红素的摄取、结合及排泄障碍，临床上少见，大多发病于小儿和青年期，有家族史，除极少数外，多数健康情况良好（表15-3-4）。

1.以非结合胆红素升高为主

（1）Gilbert综合征（Gilbert syndrome）：

胆红素结合缺陷。是最常见的遗传性高胆红素血症，由于葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1基因外显子1上游启动子TATAA序列出现重复片段，致使UGT活性下降而导致非结合胆红素在肝细胞内酯化过程障碍。可因饥饿、感染、发热、妊娠、手术而诱发或加重，血清非结合胆红素升高，应用苯巴比妥有效，或无须特别处理，预后良好。

（2）Crigler-Najjar综合征（Crigler-Najjar syndrome）：

葡萄糖醛酸转移酶减少或缺失。分Ⅰ和Ⅱ型，Ⅰ型系UGT1A1基因1～5外显子发生多处替换、缺失或插入突变；而Ⅱ型仅是在任一外显子的点突变，UGT的结构变异相对较轻，故Ⅱ型病情明显好于Ⅰ型。Ⅰ型常在出生后不久（6～18个月）即死于核黄疸，肝移植是Ⅰ型患者首选的治疗方法，但移植之前，患儿需先维持一个循序渐进的光疗方案，使肝移植能在出现严重的神经损伤之前进行；Ⅱ型可在出生后即出现黄疸，也可在随后20～30年中反复发生。禁食、感染、酸血症、代谢紊乱等可诱发或加重，胆红素升高明显时可有核黄疸发生。Ⅱ型患者对苯巴比妥治疗有反应，预后较佳。

2.以结合胆红素升高为主

（1）Dubin-Johnson综合　征（Dubin-Johnson syndrome）：

胆红素转运缺陷。有明显家族背景，可能为常染色体隐性遗传，是由于毛细胆管面肝细胞膜上MRP2蛋白基因变异所致。非结合胆红素仍可经OATP介导进入肝细胞，在酯化过程中与葡萄糖醛酸结合而被运输，但由于其在毛细胆管面肝细胞膜上的排泄障碍而诱发黄疸。临床以结合胆红素升高为主；肝外观呈绿黑色（黑色肝），肝活检组织检查见肝细胞内有弥漫性的棕褐色色素颗粒，多在肝小叶中央区的溶酶体内，性质和来源不明，不是铁质、胆汁及脂褐素。可能是黑色素或肾上腺代谢物多聚体。有些患者除肝细胞内有色素外，尿液及脾内也曾出现有类似色素的存在。本病无须特别治疗，预后良好。

（2）Rotor综合征（Rotor syndrome）：

为慢性家族性高结合胆红素血症，也是常染色体隐性遗传。主要缺陷发生在肝脏对胆红素及相关有机阴离子的摄取或储存方面，检测尿中排出的粪卟啉有助于与Dubin-Johnson鉴别。肝活检正常，无色素沉积。

（3）良性复发性肝内胆汁淤积（Benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）：

本病为家族性常染色体隐性遗传病。其特点为反复发作的瘙痒和黄疸。首次起病可发生在任何年龄，但多在20岁前发病。感染、抗生素及非甾体类药物的应用等均可诱发此病。病程可持续数周至数月。该病的肝脏病理主要表现为胆汁淤积，肝脏组织结构一般正常，一般不会进展为肝硬化。此病系家族性肝内胆汁淤积基因1（FIC1）突变所致。

（4）进行性家族性肝内胆汁淤积（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）：

指引起婴儿胆汁淤积和儿童终末期肝病的三种表型相关的综合征。与Dubin-Johnson时的选择性胆红素转运缺陷不同，这些综合征的高胆红素血症是因广泛的胆汁分泌障碍引起。三种综合征均以常染色体显性遗传，1型和2型中尽管AKP水平升高，γ-GT水平低；3型患者γ-GT及AKP水平均增高。Ⅰ型也因FIC1变异引起，但比BRIC时的变异更严重。FIC1编码移位酶蛋白ATP8B1，功能为从外部转运氨基磷脂到不同细胞的膜内叶；2型因ABCB11基因变异引起，该基因编码胆盐输出泵；3型因ABCB4基因变异引起，该基因编码多药耐药基因3（MRP3）蛋白，具有转移磷脂酰胆碱的重要功能。

七、黄疸的鉴别诊断

（一）首先应与假性黄疸鉴别

假性黄疸见于过量进食含胡萝卜素食物或服用某些药物如阿的平、新霉素等，可引起皮肤发黄而巩膜正常。老年人球结膜有微黄色脂肪蓄积，巩膜黄染不均匀，此时皮肤不黄染。所有假性黄疸者，血清胆红素浓度均正常。

（二）黄疸病因诊断

1.最常见病因

慢性肝病失代偿、酒精性肝炎、胆囊疾病（胆囊炎，胆总管结石）、脓毒病/血流动力学异常、恶性肿瘤（胰腺癌、肝转移）。

2.常见病因

病毒性肝炎、药物或毒素导致肝脏疾病、溶血（尤其镰状细胞性贫血）、手术后（多种原因）、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎。

3.比较不常见病因

霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤、全胃肠外营养、Gilbert综合征。

（三）黄疸鉴别诊断方法

黄疸的鉴别诊断应结合病史、症状、体征、实验室及其他辅助检查结果，进行综合分析和判断（表15-3-5、图15-3-3），才能得到正确的诊断。

1.病史

对于黄疸患者首先要确定高胆红素血症是非结合型还是结合型，是急性还是慢性过程。如果是非结合型胆红素升高要确定是胆红素产生增多、摄取减少还是结合障碍。对于结合型胆红素升高为主者要确定是肝内胆汁淤积还是肝外胆道梗阻。发热、很快出现黄疸、右上腹痛、肝大并有触痛提示为急性病。寒战和高热可能是胆管炎或细菌感染，而低热和类似流感的症状通常提示为病毒性肝炎。疼痛放射到背部提示胆道或胰腺疾病；瘙痒，黄疸持续3～4周可能来自各种原因所致的梗阻性黄疸。

病史特点能够提供病因学线索。不洁饮食、近期输血、静脉内滥用药物和不健康性行为提示可能为病毒性肝炎。药物、溶剂、乙醇或口服避孕药通过引起胆汁淤积和肝细胞损害而产生黄疸。胆结石病史、既往胆道手术和曾经有过黄疸提示胆道疾病。黄疸家族史则提示可能有胆红素转运或合成缺陷或有遗传性疾病（例如 Wilson病、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏）。30岁以下的年轻患者可能为急性器质性疾病，而65岁以上的老年患者多为结石和恶性肿瘤。男性多有酒精性肝病、胰腺癌或肝细胞性肝癌、血色病，而女性多有原发性胆汁性肝硬化、胆结石或慢性活动性肝炎。

2.症状与体征

高热常提示有细菌感染，在急慢性病中都能出现。恶病质、消瘦、肝掌、黄疣、男乳女性化及蜘蛛痣提示为慢性肝病。肝缩小、触及结节并伴有脾大则为肝硬化，而肿块或淋巴结肿大可能为恶性肿瘤。肝上下径超过15cm提示为脂肪肝、淤血、恶性肿瘤、其他浸润性疾病。腹水可出现于肝硬化、恶性肿瘤和较重的急性肝炎时。触诊胆囊肿大常为恶性胆道梗阻。扑翼样震颤和精神症状则为肝病晚期。

3.实验室检查

实验室检查可确定病史及体检中存在的疑点。

（1）非结合型高胆红素血症：

网织细胞数、乳酸脱氢酶、结合珠蛋白量及外周血涂片检查能提供溶血依据。如果确定是溶血，要进行免疫功能检查、维生素B12缺乏、铅中毒、地中海贫血、铁粒幼红细胞贫血的实验检查。如果不是溶血，大多数单纯的非结合型高胆红素血症最后可能被诊断为Gilbert综合征。

（2）结合型高胆红素血症：

首先要将胆汁淤积原因与肝细胞原因区别开来。包括测定转氨酶、碱性磷酸酶、总蛋白及白蛋白。如果碱性磷酸酶正常，那么不大可能是胆汁淤积性。虽然天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）不是肝病的特异酶，但是大于300IU/ml在非肝胆病中是不常见的。急性黄疸型肝炎时，ALT、AST明显增高，其他肝病时，ALT、AST也可升高。AST＞ALT为乙醇损害。胆汁淤积性黄疸时，二酶多数正常，少数病例可有升高，但幅度较低。重症肝炎时，随着黄疸的加深，二酶活力反而下降，甚至正常，这就是所谓的“胆酶分离”现象，预后险恶。亮氨酸转氨肽酶、5-核苷酸酶或γ-谷胺酰转移酶（γ-GT）有助于区别碱性磷酸酶升高是由肝脏疾病引起还是骨源性的。血清学检查可确定特征性肝脏疾病，例如抗线粒体抗体阳性多为原发性胆汁性肝硬化，肝炎血清标志物阳性多为病毒性肝炎，α1-抗胰蛋白酶、铁及血浆铜蓝蛋白的测定结果可以判定是否为遗传性肝病，甲胎蛋白过高多为恶性肿瘤，血沉、免疫球蛋白、抗核抗体和平滑肌抗体的测定结果可以判定是否为自身免疫病。低蛋白血症时球蛋白升高支持肝硬化诊断。胆汁淤积常伴有高胆固醇血症。

4.辅助检查

（1）超声检查：

是发现胆道梗阻的首选检查方法，它的准确率为77%～94%。急性梗阻时要经过4小时～4天时间才能发现胆道扩张。部分或间断梗阻可能不引起扩张。由于超声很难看到胆管末端，所以不能准确地确定梗阻部位，而且20%～40%的胆总管结石患者胆道直径正常。

（2）电子计算机断层扫描（CT）：

超声检查不能明确诊断时，可以进行CT检查，CT能够较好地判断是肝内还是肝外团块性损害。在超声和CT引导下可对团块病变进行细针穿刺活检。CT也可了解胰腺及其周围情况。

（3）磁共振成像（MRI）：

磁共振胆道成像（MRCP）对胆道疾病的诊断具有一定的价值，能清楚的显示胆道系统，是有用的非创伤性检查。

（4）经十二指肠镜逆行胰胆管造影（ERCP）和经皮肝穿胆道造影（PTC）：

肝穿刺胆管造影适用于有胆管扩张和怀疑高位胆管梗阻者，ERCP适用于无胆管扩张和十二指肠壶腹、胰腺和低位胆管病变者。ERCP诊断胆管梗阻的敏感性为89%～98%，特异性为89%～100%。而PTC的敏感性和特异性分别为98%～100%。PTC除诊断外，还可作胆管引流。通过ERCP还可作括约肌切开取石术、气囊扩张狭窄胆管、放置鼻胆管引流、内支架等治疗措施。此两项措施已广泛用于黄疸的鉴别诊断。

（5）上消化道钡餐及内镜检查：

可发现曲张的食管胃底静脉，有利于门脉高压症的诊断。十二指肠低张造影有助于肝外梗阻的诊断，如胰头癌时，十二指肠乳头区及其附近可显示黏膜病变、压迹或充盈缺损，胆囊癌常在十二指肠球部或降部造成压迹。超声内镜有助于发现由十二指肠乳头癌、胆管癌或胰腺癌所致黄疸，经超声内镜细针穿刺进行胰腺活体组织学检查更有助于确定胰腺疾病性质。

（6）肝组织检查：

急性黄疸很少需作肝穿刺来协助诊断。肝穿刺常用于持续性黄疸怀疑肝内胆汁淤积或因其他弥漫性肝病如慢性肝炎、早期肝硬化病变所致，有时也用于肝内占位性病变的诊断，深度黄疸并非肝穿刺的禁忌证，但必须慎重以排除肝外梗阻所致的肝内胆管扩张情况，以免发生胆汁性腹膜炎。对先天性非溶血性黄疸的诊断一般均需作肝活检检查后才能确定。对凝血功能异常的患者，可作经静脉肝内活检，同时可了解肝静脉、门静脉的压力，无出血及胆汁性腹膜炎的并发症，但操作较复杂，需一定的技术和设备。

（7）腹腔镜检查：

对少部分诊断十分困难的病例仍可选用。通过腹腔镜可观察到肝脏大小、形态、是否有结节、色泽等，有利于某些疾病的诊断。另外腹腔镜直视下作肝活检也较安全正确。

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