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第三节 子宫颈癌检查病理学概述
临床医生在提交病理活检中的注意事项
•临床医生应简明说明此例病人为何行活检，提供月经史等，加强临床病理的沟通。
•在阴道镜下，临床医生的重要所见，取材是否满意？是否取到转化区，标注所取每一块组织的详尽的部位。
•细胞学检查结果及HPV检测结果。
阴道镜活检标本的取材方法
•用品：装标本用的冻存管/标本瓶，内置固定液。0.5cm的微孔滤膜小块。牙签、镊子、记号笔和登记本。
•方法：用戴有一次性乳胶手套的左手示指紧贴活检钳，右手持牙签，将活检钳内钳取的标本，拨到示指上摊平，用已备好的滤膜贴附上面，拇指轻压，迅速置于已装好固定液的标本瓶中，固定液的总量必须大于标本块的5倍以上。
•目的：便于包埋过程中的定位，防止埋面不当造成组织的平切。
子宫颈锥切标本
•对于锥形切除的子宫颈标本，在手术切缘用墨水标记，同时在宫颈前唇挂线标记。
•对于分块切除的标本应分瓶分装并详尽标记，以便于病理医生识别。
子宫颈病理诊断报告单
子宫颈病理诊断报告单
子宫颈病理诊断报告单
•对于LEEP或锥切标本另附单详细记录取材情况，并进行编号。
•诊断分部位记录诊断意见，并给出综合诊断意见。
诊断名称及相关描述
•阴性/炎症：正常宫颈黏膜、颈管内膜，慢性宫颈炎。
•低级别鳞状上皮内病变（LSIL）：湿疣病变，CIN1，轻度非典型性增生，以及挖空细胞病（纯HPV感染）。
•高级别鳞状上皮内病变（HSIL）：CIN2（p16+）、CIN3、中度非典型增生、重度非典型增生以及鳞状上皮原位癌。
•鳞状上皮化生：包括不成熟化生。
•AIS：宫颈管内膜原位腺癌。
•微小浸润癌：根据2018年FIGO建议，间质浸润深度<3~5mm（且不再评价病变宽度）的早期宫颈癌，须注明是鳞状细胞癌还是腺癌。
•浸润癌：浸润深度及范围超过微小浸润癌的子宫颈癌，需注明是鳞状细胞癌还是腺癌。
•其他：上述内容之外的病理诊断，可具体注明诊断名称。
The LAST Project
•2012年3月，CAP和ASCCP起动了LAST项目（Lower anogenital squamous terminology）。
•创立一种新的、改进的、与HPV感染相关的、包括肛门和所有下生殖道鳞状上皮内病变的病理术语（包括宫颈阴道、外阴等）。
•目前LAST推荐的内容已被2014年出版的WHO妇科肿瘤分类所采纳。
The LAST Project（推荐）
•低级别鳞状上皮内病变“low-grade squamous intraepithelial lesion”（LSIL）=CIN1和纯HPV感染。
•高级别鳞状上皮内病变“high-grade squamous intraepithelial lesion” （HSIL）=CIN2和CIN3。
•提倡使用p16免疫组化染色协助诊断。
The LAST Project
•能清楚地进行交流和具有可重复性。
•能反映病变的特征。
•能评定病变的风险。
•能指导临床治疗。
•两级分类比三级分类更能关联病变的生物学行为，而且组织学诊断的重复性好。
子宫颈癌检查汇总表
子宫颈癌筛查中的病理学技术操作流程
•取材。
•常规制片技术。
子宫颈活检标本的取材
•活检标本，按照临床送检分部位、分块编号，与黏膜面垂直固定包埋。
•LEEP及锥切标本从12点处平行与颈管纵轴的方向切开颈管，然后作连续取材，每2~3mm厚度一个蜡块，每一个蜡块在3个不同的平面上切片，以观察切缘情况。
子宫颈锥切标本
子宫颈锥切标本的取材
子宫颈锥切标本的取材
子宫颈病理诊断报告单
活检组织常规制片技术
总技术流程：
（1）固定。
（2）脱水。
（3）透明。
（4）浸蜡。
（5）包埋。
（6）切片。
（7）烤片。
（8） HE染色。
固定
•常用12%中性甲醛固定液配方
市售甲醛（40%）120ml
D.W. 880ml
磷酸二氢钠 4g
磷酸氢二钠 13g
•固定时间4小时以上，大标本应在24小时以上。
病理阅片
建议每个实施单位，有2名病理医师阅片，如果诊断一致，确定诊断，如果不一致，应增加第三位医师阅片，对确实有争议的病例，可请上级专家阅片诊断。
子宫颈组织病理诊断名称及相关描述
阴性/炎症：
•正常黏膜。
•鳞状上皮化生。
•急慢性宫颈炎。
•极轻微的细胞改变不足以诊断SIL病变。
正常子宫颈组织学
•宫颈外口（阴道部）：主要被覆成熟的非角化性鳞状上皮。
•宫颈内口：主要被覆分泌黏液的单层柱状上皮。
•鳞柱交接：宫颈鳞状上皮与柱状上皮相交接处。
•转化区（移行区）：宫颈最初的鳞状柱状连接处与青春期后功能性鳞状柱状连接处之间的区域。
子宫颈阴道部组织学结构
子宫颈管柱状上皮的组织学及细胞学
子宫颈生理性改变
子宫颈移行带（转化区）
•组织学特点：可以出现鳞状上皮化生。
•几乎所有宫颈鳞状细胞癌均开始于这一区域。
鳞状上皮化生（squamous metaplasia）
•正常的鳞状上皮（红星）。
•化生的鳞状上皮（绿星）。
•颈管内膜细胞（蓝箭头）。
子宫颈炎症性病变
1.慢性炎症
2.急性炎症
3.特殊感染
•病毒感染：①单纯疱疹病毒感染；②巨细胞病毒感染
•衣原体
•梅毒
•结核
•真菌
慢性子宫颈炎（chronic cervicitis）
急性子宫颈炎（acute cervicitis）
单纯疱疹病毒感染
巨细胞病毒感染
衣原体感染
结核性子宫颈炎
极轻微的细胞改变不足以诊断SIL病变
鳞状上皮低度病变（LSIL）
•定义：显示HPV感染的临床和形态特征的鳞状上皮内病变，低级别病变意指未来发生癌的风险低。
•同义词：CIN1、鳞状上皮轻度不典型增生、扁平湿疣、非典型的挖空细胞。
•流行病学：由HPV引起（80%的20岁±妇女和5%的50岁±妇女可查到HPV感染），超过40种以上的HPV型别可以感染宫颈（主要13~15种HR HPV和4~6种LR HPV）。
——2014年WHO妇科肿瘤病理分类
鳞状上皮低度病变（LSIL）
•表示HPV病毒颗粒感染宿主鳞状上皮之后的形态学改变，但形态改变并非预测HPV亚型，尽管有些资料显示HPV16/18型能更快地造成病变发展。
•由于纯粹的HPV感染与CIN1（有时称为扁平湿疣）生物学特征相同，故鉴别两者的意义不大，LAST推荐将这些病变都归类到LSILs。
——2014年WHO妇科肿瘤病理分类
鳞状上皮低度病变（LSIL）
•组织发生：大多数LSIL（80%~85%）由HR HPV引起，其他由LR HPV，若出现HPV阴性的LSIL，则应考虑是否与相似的非HPV感染病变混淆或HPV检测失败所致。
•LSIL预后：若一年左右病变消退，则预后非常好，HPV型别高度与进展为≥HSIL相关，主要是HPV16型，其他不良因素如老年、免疫缺陷、抽烟，部分资料显示p16阳性进展风险增加。
——2014年WHO妇科肿瘤病理分类
鳞状上皮高度病变（HSIL）
•定义：这种鳞状上皮内病变如果未进行处理将会有进展为浸润癌的危险。
•同义词：CIN2、CIN3，鳞状上皮中度不典型增生、鳞状上皮重度不典型增生和原位癌（CIS）。
•流行病学：发病年龄低于浸润癌约20岁，但流行病的危险因素相似。
•变异型HSIL
薄层HSIL：<10细胞层；
角化型HSIL；
乳头状鳞状细胞原位癌或非浸润性乳头状鳞状-移行细胞癌。
——2014年WHO妇科肿瘤病理分类
鳞状上皮高度病变（HSIL）
•组织发生：>90%HSIL由HR HPV引起，HSIL是由LSIL进展而来或最初即为HSIL存在争议，但HSIL被认为是克隆性增生。
•HSIL预后：尚没有一种可靠的生物标记将需要治疗的HSIL与可安全随诊的HSIL区分开来，两者在临床和阴道镜也无法区分，大多数患者通过治疗达到治愈，病变大小与能否完整切除相关，HSIL是否累及切缘与预测复发相关，一般认为术后12个月检测HPVDNA能很好的预测复发和病变残留。
——2014年WHO妇科肿瘤病理分类
p16免疫组化染色
•p16免疫组化染色能有效改善诊断高级别CIN的可靠性。
•当HE拟诊为高级别SIL时，使用p16IHC能进一步证实该诊断。
•p16用于鉴别高度病变（>CIN 2）与貌似的癌前病变（不成熟鳞化、萎缩和修复性上皮）。
•p16不宜用于LSIL（CIN1）与阴性病例的鉴别，因为CIN1时，p16可以阳性或阴性。
•对于“典型的”CIN1及CIN3，不推荐使用p16免疫组化染色。
•LSIL（CIN 1）：包括HPV感染所致的湿疣病变，基底细胞增生和挖空细胞形成，上2/3层为分化成熟细胞，细胞轻度异型，并主要位于下1/3层，核分裂也出现在这一层。
• HSIL（CIN 2）：成熟细胞出现在上皮的上1/2。细胞核的异型较CIN 1更为明显，核分裂像增多，主要存在于上皮的下2/3层。异常核分裂象出现。
• HSIL（CIN 3）：成熟细胞仅见于上1/3层或完全缺如，细胞核的异型见于上皮的大部分或所有层，核分裂象多见，并见于上皮全层。异常核分裂象常见。
行p16染色后的处理
Last项目的处理原则
新命名后组织学诊断后临床管理指南
• LSIL：类似CIN1管理。
•HSIL：类似CIN2/3管理。
•限组织病理学结果。
HPV感染SIL命名变化后临床处理中的问题
•按照新分类CIN2，CIN3归入HSIL后，是否会有更多的病变归入HSIL？
CIN2+p16+=HSIL
•p16阳性的CIN1如何处理？
CIN1+p16+=LSIL
HPV感染SIL命名变化后临床处理中的问题
SIL分类后HSIL（CIN2与CIN3）如何处理？“年轻女性”与其他已完成生育的中老年女性之间处理是否应有差别？
对于被定义为HSIL的CIN2/p16+或CIN3的年轻女性预后情况尚缺乏直接数据。
大部分感染的年轻女性为新近感染：
①90%在2~3年内可被清除；②HSIL者在进展为癌之前经过了很长的潜伏期；③25岁以下浸润癌的发生率为1.5/100 000（SEER）。
年轻女性鳞状上皮病变转归
有文献显示：年轻女性的CIN2病变更易消退。
•Guedes等对43例平均年龄为30岁（18~67岁）CIN2患者进行为期1年的随访，发现65%的病例消退为正常或CIN1，持续为CIN2的比例为11.6%，仅5例进展为CIN3。
——Anticancer Res， 2010 ，30（6）：2319-2323
•Moscicki对95名年龄在13~24岁的CIN2患者随访3年，38%在一年转归至正常，3年转归率为68%，而在1年、2年、3年内的进展率仅分别为2%、12%、15%。
——Obstet Gynecol，2010，116：1373-1380
•Moore K和Cofer A等对52例CIN2患者随访，发现65%的≤21岁的年轻女性在18个月内自然消退至正常。
——Obstet Gynecol，2007，197：141.e1-6
新命名后临床管理要点
•LSIL——按CIN1进行管理。
•LSIL（疑似CIN2/p16阴性）应每6个月接受2次细胞学检查或每12个月接受1次HPV检查。
•大部分HSIL女性——按CIN2/3进行管理。
•年轻HSIL女性。
如果HSIL，建议每6个月接受一次细胞学检查和阴道镜检查；
如果持续24个月应接受治疗；
如果阴道镜检查结果不满意应接受治疗；
如果阴道镜下病变变大或更加严重应接受治疗。
——Waxman AG， Chelmow D， Darragh TM， et al.Obstet Gynecol，2012 ，120（6）：1465-1471.
子宫颈组织病理诊断名称及相关描述
AIS：子宫颈管内膜原位腺癌。
•子宫颈黏膜保持正常腺体结构，细胞学表现恶性的上皮细胞累及全部或部分黏膜表面或腺腔上皮。
•这些细胞核增大，染色质粗糙，有小的单个或多个核仁，核分裂活性增加，可有不同程度的细胞核复层。
AIS：子宫颈管内膜原位腺癌
子宫颈组织病理诊断名称及相关描述
微小浸润癌（包括鳞状细胞癌和腺癌）：
根据2018年FIGO建议，间质浸润深度<3~5mm（且不再评价病变宽度）的早期子宫颈癌。
微小浸润型腺癌
子宫颈组织病理诊断名称及相关描述
子宫颈浸润癌（包括鳞状细胞癌和腺癌）
•浸润深度及范围超过微小浸润癌的子宫颈癌，须注明是鳞状细胞癌还是腺癌。
•具体诊断分类命名及形态学表现按照WHO诊断标准进行。
2014年WHO子宫颈鳞癌分类
•角化型（keratinizing）
•非角化型（non-keratinizing）
•乳头状（papillary）
•基底样（basaloid）
•湿疣状（warty）
•疣状（verrucous）
•鳞状移行细胞性（squamotransitional）
•淋巴上皮样（lymphoepithelioma-like）
2014年WHO子宫颈腺癌分类
•子宫颈内膜型：占子宫颈腺癌的90%，高表达p16和Ki-67，也表达ProExC（McM2和TopIIA）。
•黏液腺癌（非特殊型）。
胃型：占子宫颈腺癌25%（日本研究），呈胃型上皮分化，包括微偏腺癌（恶性腺瘤）占宫颈腺癌1%，是相似于正常宫颈腺体的高分化黏液腺癌。浸润深度是诊断关键，活检不易诊断。部分可P-J综合征有关。
肠型：类似于大肠癌，常见杯状细胞，有时还能见到内分泌细胞和潘氏细胞。
印戒细胞型：较罕见，需与转移癌鉴别。
2014年WHO子宫颈腺癌分类
•绒毛管状腺癌：外生性病变，与结直肠绒毛管状腺瘤相似，预后好。
•宫内膜样癌：占子宫颈腺癌5%。相似宫体宫内膜样腺癌，但鳞化不常见，需注意与宫内膜腺癌累及宫颈鉴别。
•透明细胞癌：少见，主要由透明细胞和鞋钉样细胞构成，呈实性、腺管或乳头状排列，类似于卵巢、子宫内膜和阴道同类肿瘤。
2014年WHO子宫颈腺癌分类
•浆液性癌：少见，相似卵巢浆液癌，要排除卵巢、子宫、腹膜后原发方可诊断。
•中肾管腺癌：来自中肾管残余，为被覆立方上皮的小腺管或宫内膜样腺管，免疫组化有助于诊断：CR、Vim、CD10、PAX-8、TTF-1 +，ER/PR、CEA -。
•混合性腺癌——神经内分泌癌：子宫颈类癌、非典型类癌罕见，而腺癌合并小细胞癌比大细胞癌更常见。
子宫颈组织病理诊断名称及相关描述
其他：
上述病理诊断内容不能涵盖的病变，如淋巴瘤，间叶肿瘤，转移癌等。
子宫颈病理诊断报告单
子宫颈癌检查汇总表
组织病理学检查质控
•抽查10%的病理切片，由专家进行复核，诊断结果符合率达到90%。
注：本教材部分图片取自国际癌症研究会宫颈癌培训网站