20世纪现代医学进展4

20世纪现代医学飞速发展，成果超过了自其产生以来的总和，可以毫不夸张地说，今天医院里所有的诊断和治疗方法都是20世纪发明的。在此之前，尽管人们已经在解剖学、生理学、组织学、胚胎学、病理学、细菌学等方面积累了大量知识，为现代医学奠定了基础，但遗传学的面纱还没被真正揭开，很多生理、病理现象的机理尚不清楚，人们更未能从分子水平揭示其中的奥秘。此外，医学知识的应用、医学技术的发展远远滞后，长期以来对疾病的治疗基本上只有传统的放血、发汗、饥饿、催吐、通便等方法，以及民间流传的草药治疗。

1895年伦琴（Wilhelm Röntgen）发现了X射线，1896年贝克勒耳（Henri Becquerel）发现了天然放射性元素，1897年汤姆孙（Joseph John Thomson）发现了电子，20世纪前期爱因斯坦（Albert Einstein）和玻尔（Niels Henrik David Bohr）建立了相对论和量子理论，这些科学发现促进了电子、计算、化工、材料、仪器设备等现代技术的发展，不仅使医学基础研究不断取得突破性进展，而且大大促进了医学应用技术的发展。

20世纪初，德国科学家埃尔利希和多马克先后发现了能杀死梅毒螺旋体的606和能抑制链球菌的“百浪多息”（后从中提取出其活性成分磺胺）。1928年，弗莱明发现青霉菌的产物可有效抑制细菌的繁殖，然而由于缺乏提取技术，青霉素难以批量生产。直至30年代，钱恩和弗洛里终于设计出提纯工艺，青霉素得以在临床中广泛应用，“二战”中的大量受伤士兵由此免于感染死亡。之后，瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）从土壤微生物中分离出链霉菌，将其产物用以治疗素有“白色瘟疫”之称的肺结核，疗效显著，他也由此摘得了1952年的诺贝尔桂冠。

维生素的概念也日益进入大众视野。它的发现源于早期的营养学实验，科研人员用含有脂肪、糖类、蛋白质、无机盐等当时所知一切营养物质的合成饲料喂养小鼠，结果那些小鼠仍无法存活。后发现，生命活动的维持还依托于另一类微量物质的存在，因而称之为“维生素”。例如缺乏维生素B1、A、C、D或K就会分别罹患脚气病、夜盲症、坏血病、软骨病或出血性疾病。

机体内分泌腺产生的多种激素及其功能在19世纪已被发现，但到20世纪才在临床上得到应用。最先是1922年加拿大麦克劳德（John Macleod）教授实验室的班廷（Fredrick Grant Banting）与贝斯特（Charles Herbert Best） 在胰腺提炼出能降低血糖的胰岛素，次年他们在生化学家克里普的帮助下成功提纯胰岛素，使其能用于糖尿病的临床治疗。1923年，班廷和麦克劳德荣获诺贝尔奖。值得一提的是，雄性激素和雌性激素在20世纪30年代得到分离提纯，在控制与性激素紊乱相关的疾病中得到应用，女性口服避孕药从60年代开始被广泛采用。

除药物以外，诊断技术也在20世纪突飞猛进，除了体液化学和生物学实验室检测指标的大幅增加以及病理学技术的改进外，影像技术方面也取得了革命性的进展：最早是X射线感光成像的发明；后来，用X射线360度扫描，结合计算机技术，发明了可以三维成像的计算机断层扫描（CT）；再后来，分别利用核磁共振原理和正电子扫描技术，发明了磁共振成像与正电子发射型计算机断层扫描（PET），可以更加清晰地显示疾病部位。造影技术接二连三的突破，使人们能越来越清晰、细致地透过体表看到体内器官,并发现病灶部位和形态改变，进而采取针对性的治疗措施，其最直接的效果就是大大推动了外科的发展。

影像发现病灶后，最有效的治疗就是外科切除或修补病灶。体外循环技术使心脏直视手术成为可能；麻醉技术的不断完善和手术器械的不断改进，使外科手术范围扩展到所有器官。针对细小部位手术的困难，又发展出显微外科。最早是法国医生卡雷尔（Alexis Carrel），他成功完成血管缝合，获得了1912年诺贝尔奖。中国于1963年成功实施了世界首例断手再植手术，又于1986年顺利完成了十指断离再植术。如今，此类手术已相当成熟普及。外科技术的不断进步，加上排异机制研究和排异药物研发，使器官移植得以成功开展，可移植器官越来越多，再生外科蓬勃发展。为了减轻外科手术对机体的创伤，微创手术也普遍开展，并且已可应用于几乎所有的器官。

神经科学的成果同样日新月异，从神经元结构和功能的探知到神经电信号传导机制的发现，再到神经递质释放猜想的证实，科研人员正在逐步为我们展现神经系统内部精妙而有序的运作图景，从而为这一运作机制的人为维护提供可能。此外，脑科学这一分支的发展更是成绩斐然。例如，研究发现，大脑左半球主要负责语言、书写、逻辑思维等的调控；右半球则主要负责空间、音乐、图像感知等的发挥；半球之间又通过胼胝体产生信息交互。而大脑半球与肢体呈交叉对应，因而左利手者较专注于艺术感知，右利手者较擅长于抽象逻辑。至此，大脑半球间既密切协作又各自分工的机理得到全面揭示。

生命科学特别是现代遗传学对医学的影响，绝非“重大深远”一词所能概括。1865年，孟德尔通过研究豌豆性状提出遗传的分离和自由组合定律，为20世纪现代遗传学的交响鸣奏序曲；1908年，摩尔根通过果蝇杂交实验证实染色体是遗传物质的载体，同时发现基因连锁和互换定律；此后短短十几年，人体细胞中的46条染色体逐步得到分离鉴定，人们还发现，染色体数目或形态的异常会导致人体出现遗传病症；依据此机理，到50年代，染色体被成功分离并显影，根据数目和形态的改变来诊断单基因遗传病，或者来判断隐性遗传病人后代出现遗传病的概率，已经得到普遍应用。

50年代初，美国科学家威尔金斯（Dominique Wilkins）用晶体衍射法探测染色体上的 DNA构象，获得看似螺旋结构的衍射影像，然而，由于无法排除染色体上蛋白质对 DNA成像的干扰，研究难以进一步开展。1953年4月，沃森和克里克独辟蹊径，巧妙绕过此技术壁垒，采用缜密的演算和合理的构想，建立了DNA双螺旋模型：两条反向平行的单链螺旋，外部磷酸和脱氧核糖交替出现，内部碱基遵循互补配对原则（腺嘌呤[A]配对胸腺嘧啶[T]，鸟嘌呤[G]配对胞嘧啶[C]），碱基之间通过氢键连接，脱氧核苷酸之间通过磷酸二酯键连接。这一精密模型经多方验证成立，他们和威尔金斯一起于1962年荣获诺贝尔奖。

紧握开启分子遗传世界的金质钥匙，克里克未曾停歇片刻，1958年，他提出中心法则，准确揭示了生物（病毒和朊毒除外）遗传信息的转移过程：信息复制，指DNA两条单链分离开来，以自身为模板合成对应的另一半；信息传递，指遗传信息从DNA传递给RNA（转录），再从RNA传递给蛋白质（翻译）。中心法则的提出，叩开了分子生物学的大门。此后，对遗传物质的研究突破不胜枚举，人类得以深入走进微观生命世界。

理论的突破催生技术的应用。分子遗传机制的掌握，使人类有能力探寻自己的生命密码。于是，1990年“人类基因组计划”得以启动，美国斥资30亿美元预计在15 年内完成人类全部核苷酸序列的测定。他们准备根据现有遗传信息在染色体的定位建立遗传图谱，再建立物理图谱，最终测定出全部图谱的核苷酸序列。到1998年，遗传图谱、物理图谱均提前完成，唯有DNA测序工作仅完成1%。得益于PE Biosystems公司研发的设备，之后的测序速率大幅提升，加上克雷特·温（J. Craig Vente）“散弹测序法”这一新途径的发现以及商业模式的介入，终在2000年6月基本完成人类染色体上DNA的序列测定。2001年2月，测序结果分别在《自然》（Nature）与《科学》杂志上公开发布。经测算，人类染色体上存在29.1亿对碱基，约3万个基因，与原来根据蛋白质数量推算的10万个基因相差甚远。基因在染色体上的分布很不均匀，第17、19与22号染色体上基因密集，且以第19号最为丰富；而第4、8、13及23号x、y染色体上则基因较少。染色体中实际仅有1.0%—1.5%的碱基可直接编码蛋白质，而98%以上为非编码序列，此外，还存在300多万个重复序列片段。染色体中约有210万个单个碱基对存在个体差异（我们称之为单核苷酸多态性）。作为生命科学的“登月计划”，“人类基因组计划”取得了震古烁今的成果，但就探索遗传奥秘的千里之程而言，这仅是跬步之行，仍有少数碱基序列的正确性难以保证，基因的确切数目尚无法确定，一半克隆基因的功能仍处于未知，对基因数少于蛋白质数的事实还不能解释，对DNA链上大量非编码碱基对的功能知之甚少，以及新生蛋白质的出现是主要通过基因的转录、翻译改变，还是由于蛋白质之间的相互作用，抑或其他机制？类似这样的疑问还有很多，有待探索。

“人类基因组计划”对医学的意义不言而喻。

首先是基因诊断，特别是对遗传疾病的诊断。目前已经发现的单基因遗传疾病有6000多种，亲代若想在分娩前获悉子代是否遗传自身病症，可取母体羊水中的胎儿细胞，检查其中相关单基因是否有缺陷，也可以在体外培育的早期胚胎中取细胞进行基因检查，鉴定该胚胎是否编入了遗传疾病基因，以保证健康胚胎植入母体妊娠。此外，临床上对病人样本中病原体DNA的检测，显著提升了传染病诊断的精度和效率。

基因诊断已扩大到疾病易感性基因的检查。有些基因突变本身并不致病，但携带突变基因的个体容易受特定环境因素影响而患病。例如，乳腺癌高发家族中的女性，如有BCR1基因突变，则存在较高罹患乳腺癌的风险。现已在糖尿病、高血压等慢性病人群中发现不少与严重继发疾病相关的易感基因，继续研究下去，有可能筛选出高危人群，从而做到有的放矢的预防。

第二方面是基因治疗的可能性，可在发病的关键环节针对性导入对应基因。例如，针对外周血管阻塞，可导入血管内皮生长因子基因，使局部血管增生形成侧支循环来恢复供血。对于晚期恶性肿瘤，可将细胞因子基因导入体内，从而增强机体免疫能力，进而抑制肿瘤增殖。将“瘦素”基因导入遗传性肥胖患者，则见患者体重得到控制。我们自己实验室的研究证明，在破坏胰岛所造成的糖尿病大鼠模型中，导入胰岛素前体基因，可使大鼠血糖持续显著下降。当然，这些仅处于实验阶段，要真正应用于临床，还须下很大的功夫。

第三方面是基因预防，可将病原体非致病部分的基因导入人体，使机体产生对该病原体的抗体，即“基因疫苗”。目前，关于艾滋病与肝炎基因疫苗的研究已取得长足进展，不久的将来其成果有望用于大众。

第四方面是推动实现用药个体化。个体间存在的基因差异，使同种药物用于患同一病症的不同病人时，疗效千差万别。而且，因决定肝脏药物代谢能力的P450基因表达存在差异，纵然服用同等剂量，病人的血药浓度、持续时长也不尽相同。目前，科研人员正努力寻找决定上述差异的基因本质，特别是对单核苷酸多态性的研究。此问题一旦得到解决，医生就能根据每个人的基因特征来选择药物的种类及剂量，真正做到用药个体化。

最后，成果丰硕的干细胞研究亦值得关注。受精卵在分裂初期，细胞尚未分化，我们称之为“干细胞”。因其具备多向分化的潜在全能性，故有学者提出：或许可人工诱导干细胞分化成所需的细胞类型。1998年，美国科学家通过实验证实了此种可能，轰动学界。此后捷讯频出，1999年，科学家发现：人体成熟器官中也存在干细胞，可定向分化为其他细胞类型，如骨髓细胞可分化为心脏细胞，神经细胞可分化为肌肉细胞。干细胞的应用前景蔚为壮观，从理论上讲，可在早期保留胚胎干细胞，待个体需要更换器官时，诱导干细胞分化增殖为所需器官，再移植于自身，且避免了排异反应；还可提取个体骨髓、肌肉或神经细胞，定向地分化为所需细胞。

那么，现在的医学科学发展得这么快，技术发展得这么快，“人类基因组计划”完成了，功能蛋白发现了那么多，只要继续发展下去，是不是所有问题都会逐渐得到解决？

我本人认为，如果按这个模式发展下去，就是把基因都弄清楚，也不能解决所有问题。为什么？现在的研究是基于还原论策略，孤立地研究疾病基因、蛋白质细胞等，若是将结果应用于人体，在整体环境里，结果就不完全是那么回事了。我们的实验室曾经做过一个研究，用一个因素改变一个基因表达，结果发现有300多种基因的表达也随之发生了变化。如果单独针对这一基因治疗，另外几百种基因的变化怎么对待？这里的偶然性非常强，所以，我们现在应在还原论策略的基础上进行综合和复杂系统的研究，只有这样，才能揭示生命现象的真实过程，才有可能解决问题。

基于还原论方法所研制出来的化学药物，其副作用问题越来越引起人们的关注。例如，高血压是由于外周血管阻力加大引起的。使外周血管阻力增加的因素之一是血管紧张素，而很多高血压病人的血浆血管紧张素浓度是增高的，于是，医学家就想办法抑制血管紧张素的产生。后来确实研制出了血管紧张素转换酶抑制剂，能抑制血管紧张素的生成，使血压下降，成为一类很成功的药物。但实际上在复杂系统里，随着血管紧张素转换酶的抑制，其他很多基因的表达也在发生变化。例如缓激肽产生明显增多，导致支气管平滑收缩、痉挛，引起咳嗽，很多病人用药后出现剧烈咳嗽而不得不停药。这样的药物副作用还比较小，病人不吃它就可以了。另一种药物，西立伐他汀，问题就大了，它通过抑制一种辅酶A还原酶而抑制胆固醇合成，可降血脂，使用非常广泛。但后来发现，服用这种药物会使某些病人心肌溶解，严重时可造成死亡。于是，2001年拜耳公司不得不宣布撤回这种药。

还有一个很有名的例子——反应停事件。1953年，瑞士Ciba药厂首先合成可以抑制妊娠反应的药物——反应停。1957年，德国正式将该药推向市场，成为孕妇抑制呕吐的理想选择。1959年，德国有100万人服用反应停，每月销量达到1吨，并销往46个国家。1960年，欧洲医学界发现畸形婴儿出生率明显上升，怀疑与用此药有关。1961年，制药公司将反应停从德国市场上召回。1962年，美国科学家证实反应停能抑制机体合成免疫调节因子TNF-α（即肿瘤生长因子α）的合成调节，进而引起畸胎。反应停现在已被完全禁止使用。还有息斯敏，一种治疗过敏反应的药，医生发现它可以引起心血管系统的不良反应。还有一大类止痛药，现在发现都有诱发心血管疾病的风险，现在都已经撤市。

另一个更重要的问题是20世纪在医疗技术飞速发展的同时，逐渐形成了技术至上的观念，医学日趋离开人文。其表现为：（一）医学与病人的距离越来越远。医生越来越不愿倾听病人的主诉，只愿相信仪器设备与实验室检查结果，过度依赖药物与手术，越来越忽视病人的心理因素。（二）见病不见人，只顾局部不顾整体。随着临床专业的细分，造成“一科医生面对一个器官”的局面，忽视整体自然力与复杂性。（三）过度治疗发展到令人吃惊的地步。（四）医学与市场紧密结合。医院趋利行为膨胀，药商、医院经营者与医生形成商业联盟，医学沿着“用更昂贵的治疗方法，治疗更少数人的疾病”的方向发展。（五）医患关系紧张。医患关系物化，不少时候、不少人视医患关系为消费关系、合约关系。这样的关系如果成立，必然造成不负责任的医生与不信任医生的患者。（六）医学的根本目的淡化。医学似乎只考虑维持病人的生命，而不考虑勉强维持生命给病人带来的痛苦，也不考虑如何促使人们健康地生活；只考虑新技术的发明，而不考虑有多少人能享用这些技术，也不考虑人们的经济承受能力以及对社会的不良影响。总之，医学本身以及医疗技术的发展只能解决能否做到的问题，而不能解决需要做什么的问题。医学必须与人文紧密结合，才能保持正确的发展方向，真正造福人类。医学呼唤人文，医学必须回归人文。

当前，疾病带来的压力很大，传染病、地方病在增加。据卫生部统计，我国平均一个季度约有100万人得传染病。慢性病，如高血压、癌症、糖尿病等也在增多。我国有3.5亿人抽烟，抽烟是造成心血管疾病、肿瘤、呼吸道疾病非常明显的环境因素，是所有的致病因素里影响最大的，比如吸烟者心血管病和肺癌的发病率比不吸烟者增高十几倍。因此，青少年一定不要抽烟。但是很遗憾，我国现在十几岁的孩子抽烟的比例还在上升，而世界上许多国家抽烟的人数都在明显减少。此外，还有肥胖、食品安全、人口老龄化、出生男女比例失调、出生缺陷比例达4%—6%等。当然，环境污染也对人体健康造成了严重影响。

我国的医疗卫生制度面临着严重的挑战。看病贵的问题十分突出。1990年看一次门诊平均11元，2002年为100元，2005年为127元；1990年住院治疗费473元，2002年为3598元，2005年为4662元。这还是平均数，大城市的费用远高于此平均数，大大超过了人均收入的增加。看病也很难，特别是找好医生看难。更重要的是不公平，在医疗卫生服务方面，城乡差别显著，贫富差别显著。这都是我国目前急需解决的问题。

至于21世纪医学将得到怎样的发展，我们无法预言。1899年时曾经有不少学者试图预测20世纪的医学，然而，在他们的构想图景中，既没有如今习以为常的化学药品，也未见当前先进的影像诊断技术。1971年，诺贝尔奖获得者伯内特预言：未来，生物研究并不会对医学大有裨益，即使略有，也不过是锦上添花。而如今，分子医学的蓬勃发展彻底否决了其论断。1987年，某知名医药企业组织20多位顶级学者，共同预测医学的发展前景，他们预言：到2000年时，艾滋病、麻疹将被消灭；癌症的治愈率提升到三分之二；多数状况下，冠脉搭桥术会被微创手术或溶栓药物治疗所取代。这只是当时对未来13年的预测，已然与后期事实大相径庭，若要预测100年后具体的医学变革，或许更是谬以千里。不过，这并非意味着人类对判断医学未来的大致发展方向无能为力，凡事变中有稳，关键在于如何正确把握事物发展的客观规律。所以，对于新世纪的医学图景，我愿给出几点趋势上的展望。

第一，21世纪医学的发展依然取决于整个现代科学技术的发展，医学上的突破性进展有赖于与其他学科的交叉融合。生物医学成果的取得，不再仅仅取决于生物学家与医学家的努力，而将依托于多学科学者经验与智慧的集合。就以信息科学为例，此新兴学科与医学结合后所产生的社会影响不可估量。远程终端医疗日益普及，人工智能诊疗初见端倪，云端医疗数据逐步共享，多元学科的互通协作将孕育出医疗技术的硕果。

第二，21世纪的医学定会日益重视复杂系统的研究。长期以来，现代医学遵循着还原论的现代科学研究模式，从个体深入到器官,从组织深入到细胞,再到如今的基因分子，医学在逐步细化其研究对象。但人体是一个复杂系统，细胞同样是一个精密单元，只有将分析与综合研究相结合，才可能完全了解生命机理。近年来，日本与美国学者依据海量的生物学信息，在计算机上成功模拟出细胞代谢等生命活动，增强了学界研究生命复杂系统的信心。21世纪，得益于基因与蛋白质组学研究的蓬勃发展以及计算科学的变革创新，人类将有可能在复杂系统研究领域取得突破性进展，进而使医学出现新的飞跃。

第三，补充与替代医学将在21世纪得到进一步发展。现代医学治疗方法致力于纠正单一致病因素，尽管对部分疾病产生了积极疗效，但有时难免会引起人体系统中其他因素的变化，从而影响效果或产生副作用。在此种情况下，人们很自然地尝试选择天然药物治疗，或采用长期实践中总结的疗法，即补充与替代医学。中医药历经千年的积淀与传承，无疑是医学中的绚丽瑰宝。它与现代科学的结合，将令两者各取所长，对人类医学事业做出不可估量的贡献。

第四，医学伦理问题将日渐突出。现代医学的迅猛发展，将使早先虚妄的科学幻想（如器官克隆、基因编辑）在理论上成为可能。然而，是否要令幻想成真，则绝非单纯的技术问题，而是广泛涉及社会各个层面的复杂问题体系，主要包括以下几个方面：

1.基因隐私泄露。疾病易感基因的发现，使个体对自身易患病症的类型有了清醒的认知，一定程度上有利于疾病的预防，但基因隐私泄露问题也随即出现。对个体而言，所携带的易感基因好比一个秘密的身份标签，外界一旦知晓，个体的工作、婚姻、社交等诸多方面就可能深受影响，自身也会为高罹患风险而忧心忡忡，未必会有优良的生活质量。

2.基因编辑。基因改造技术令人类有能力改良自身或子代的基因，这听上去极具吸引力，但与此同时，也产生了一系列问题。首先，人体是一个复杂系统，改变一个基因是否会引起其他基因结构或功能的相继改变？其中潜在的风险很难预料，若贸然改动人类延绵之命脉，恐招致灭顶之灾。再则，这里还存在一个哲学命题：何为优质基因？美丑优劣皆产生于比较，若众人均改造基因而呈现雷同的“最优”性状，谁还会为自身的“优秀”而欣喜？

3.医疗公平。现代医学的发展，在显著提高疾病诊疗效率的同时，也使医疗费用急剧增长。即使在发达国家，财政能力与公众福利的提升也难以满足医用支出的需求，发展中国家的医疗供需矛盾更可想而知。冲突的本质在于：有限的医疗资源只能满足少数人的需要。这就令医疗公平成为社会焦点，医疗资源的分配标准究竟是什么？财富，权力，需求程度，社会贡献？似乎任何一种都无法放之四海而皆准。哈佛大学的一位经济学家在谈及此问题时提出，中国20世纪六七十年代的医疗最为公平。我当时恰在西北乡村做基层医生，亲身经历了“公平”时期的医疗实践，农村合作医疗确实“公平”，因为当时民众均得不到优质的医疗资源，这一点恐怕美国学者无法体会。当前，如何实现最大限度的医疗公平，仍是棘手却亟待解决的社会问题。

上述问题其实都涉及医学的根本目的。过去医学的作用被理解为治愈疾病，后期又涵盖预防疾病。其实，医学的根本目的应是维护人体的健康，而健康是指“身体、心理及对社会适应的良好状态”。原则看似简单，实际却并非如此。临床上往往为了延续病人的存活时长，不惜巨额医疗支出，实际换取的却并非病人真正的健康，而是漫长的痛苦。如果医患双方皆能从维护健康这一根本医学目的出发，那么关于“安乐死”的争论就不会分歧众多，反对 “脑死亡”为死亡标准的呼声也不会如此强烈。

一番回首与前瞻，我并非希冀以此通医学古今之变，而是更愿意在肯定人类非凡智慧的同时汲取自信前行的力量，以推动大家积极发展医学以及科学事业；在反思医疗伦理问题的同时寻求理性约束的尺度，以警醒各位勿忘医学事业的本质与初心。