病例8 脑淀粉样血管病
一、病历资料
（一）病史
患者男性，66岁，因“反复头晕、走路不稳、视野缺损4年”就诊。
2016年2月（第一次）患者突发头晕、伴行走不稳，外院查颅脑CT示左枕叶小片高密度影，外院诊断脑出血，对症治疗后未遗留后遗症。2017年8月23日（第二次）情绪激动后突发头晕、走路不稳，否认走路踩棉花感、视野缺损，查CT示左侧枕叶脑出血，1个月后恢复正常。2017年10月16日（第三次）中午饮酒后觉头晕、头痛，伴双眼视物变大，走路撞人，查CT示右顶叶脑出血。2019年3月2日（第四次）突发视野变窄（外院病历记录左侧同向性偏盲），不会自己穿衣，无头痛头晕，无幻视，查头MRI示双侧枕叶急性脑出血改变，同期行SWI示颅内多发出血灶，双侧枕叶显著。2019年9月12日（第五次）劳累后自觉头痛、头晕，外院CT示右枕叶出血。头颅CTA示右侧大脑前动脉A1段较纤细，MRA示右侧大脑前动脉A1段缺如。头MRV未见明显异常。2019年10月27日（第六次）再发头昏不适、走路不稳，易撞人，CT示左额叶新发高密度出血灶，经对症治疗后症状好转。2019年11月20日为进一步明确诊治就诊我院。
既往高血压病史7年，血压最高200/120mmHg，减脂、改善生活方式后血压控制于130/90mmHg。2型糖尿病、高脂血症、痛风5年，未正规服药，血糖未监测。有吸烟史20余年，每日吸烟20支左右。否认冠心病、房颤等。无脑出血家族史。个人史无特殊。
（二）体格检查
体温：36.2℃，脉搏：78次/min，呼吸：19次/min，血压：161/99mmHg，正常体型，心肺腹查体无明显异常。
神经系统查体：神志清楚，高级智能正常，脑神经检查阴性，四肢肌张力正常，四肢肌力5级，未见共济失调及不自主运动。深浅感觉正常，深浅反射对称，双侧病理征阴性，脑膜刺激征阴性。
（三）辅助检查
1.血常规
正常范围。
2.肝功能、肾功能、电解质、血脂相关检查
尿素氮7.70mmol/L（2.5~7.5mmol/L），肌酐122μmol/L（44~106μmol/L）。
3.凝血功能
正常范围。
4.糖化血红蛋白
6.4%（<6.2%）。
5.ApoE基因型
E3/E3。
6.多次外院颅脑CT、MRI
反复顶、枕叶出血、脑淀粉样血管病影像学表现见图1-3-4，头颈CTA、头颅MRV未见明显异常。
图1-3-4 患者既往影像学检查结果
A.2016年2月头颅CT见左枕叶高密度（白箭），考虑为脑出血；B.2019年9月，头颅CT见右枕叶高密度（白箭），考虑为脑出血，双侧基底节高密度影考虑为钙化；C.2019年3月头颅MRI-SWI序列见双侧枕叶、额叶、颞叶多发圆形低信号，考虑为微出血；D、E.2019年3月患者头MRI-SWI见双侧枕叶出血、多发微出血，左枕叶可见皮质下含铁血黄素沉积；F.2019年3月头MRI见侧脑室后角为主的白质高信号、较重的扩大的血管周围间隙、双侧放射冠多发腔隙。
思考1 出血病灶在不同影像学检查中的表现？
脑出血即刻就可在颅脑CT上显影，出血部位CT值可在30~100Hu不等，且需考虑容积效应、出血的不同时期。脑出血一般在4~9天可降低到正常皮质密度，2~3周内到正常白质密度，此后逐渐转化为液体密度腔隙。
由于出血在不同时期含氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白、高铁血红蛋白比例不同，MRI上各时期的表现不尽相同。超急性期（<7小时）表现为T1等信号，T2高信号。急性期（7小时~3天）表现为T1等信号，T2低信号；亚急性早期（3~7天）表现为T1高信号，T2低信号；亚急性晚期（7天~3周）表现为T1高信号，T2高信号；慢性期（>3周）表现为T1低信号，T2低信号。出血在Flair（磁共振成像液体衰减反转恢复序列）和DWI上表现和前述T2信号变化一致。T2加权或SWI序列在出血早期呈周边低信号、血肿中心等信号表现，但随时间进展、病灶含铁血黄素沉积逐渐增多，T2*或SWI序列对应部位低信号范围逐渐扩大。
此外需考虑另一类出血病灶——微出血，为脑微血管破裂或渗漏所致。病灶在常规T1WI及T2WI图像上通常无高信号表现，CT上不显影；在T2加权或SWI上呈圆形或类圆形而非线性的低信号，直径5~10mm，至少一半体积的低信号分布于脑实质，则考虑为微出血。成像存在高光溢出效应（blooming），故影像学所见比实际病灶直径要大。
二、病例分析
（一）病例特点
1.老年男性，反复急性起病，病程4年。
2.每次均不同程度表现为突发头晕、走路不稳、伴或不伴视野缺损、视物变形等神经功能缺损症状，每次发病时血压不高，每次发病后症状均可逐渐恢复。
3.既往有糖尿病、痛风、高血压、高脂血症史。长期大量吸烟、饮酒史。
4.本次入院神经系统查体均未见明显异常。
5.现有的头CT、MRI先后显示左侧枕叶出血1次、右侧枕叶出血1次，幕上的皮质下、脑室旁多发扩大的血管周围间隙，SWI示额叶、顶叶、颞叶、枕叶、小脑多发微出血灶，DWI示右侧额叶、左侧枕叶新发小缺血灶，以及侧脑室旁、侧脑室后角为著的脑白质异常信号。头MRV未见明显狭窄或闭塞。
（二）诊断及诊断依据
1.诊断
【定位诊断】
患者本次入院无阳性定位体征。结合患者既往曾有视野缺损、视物变形等症状，定位于枕叶皮质及其视辐射。
【定性诊断】
脑叶脑出血
【病因诊断】
老年男性，临床表现为反复突发神经功能缺损症状，首先考虑急性脑血管病。患者每次发病后完善头颅CT提示责任病灶均为脑出血，故为复发性脑出血。该患者的另一重要临床特点是每次出血均位于脑叶，所以为反复发生的脑叶出血。患者头MRI+SWI提示多发腔隙、脑白质异常信号、半卵圆中心为主的扩大血管周围间隙、多发脑叶微出血，存在多个脑小血管病影像学表现，结合部位分布，诊断考虑为脑淀粉样血管病，且头颈CTA未见合并大血管病变，支持小血管病诊断。综合考虑，老年患者，反复发生的脑叶出血（后部脑叶为著）以及脑小血管病，首先应考虑脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）。
思考2 脑淀粉样血管病（CAA）的临床表现？
CAA可以表现为急性、亚急性、慢性及发作性症状。急性症状主要包括脑叶出血、微梗死等的相关症状，慢性症状主要表现为进行性认知功能下降。CAA的发作性症状，即短暂性局灶性神经样发作（transient focal neurological event，TFNE），也称淀粉样发作，是CAA的一个特征性临床表现，约14.5%的CAA患者会出现TFNE。目前认为TFNE与含铁血黄素沉积（cortical superficial siderosis，cSS）、皮质蛛网膜下腔出血（convexal subarachnoid hemorrhage，cSAH）相关，cSAH后血液成分的刺激或含铁血黄素在脑表面沉积后对大脑皮质的压力或局部血管痉挛均可能为TFNE。TFNE经典的临床表现是短暂的、反复发作的一系列感觉异常、麻木或感觉减退，在数秒至数分钟内快速蔓延（最长见为从手指向上肢近端蔓延），又在数秒至十分钟内迅速消失，可持续数分钟至数小时后完全缓解（通常小于30分钟），此外可表现为发作性无力、语言障碍等。需要与TIA、先兆性偏头痛、癫痫等其他发作性症状相鉴别。近年，CAA临床谱中另一类疾病——CAA相关炎（CAA-related inflammation，CAA-ri），受到越来越多的重视。中老年患者（年龄大于40岁）急性或亚急性起病，出现头痛、认知功能下降、癫痫发作、脑病、局灶神经功能缺损等症状，影像学见多发脑叶出血或微出血等CAA证据+不对称的白质异常信号（T2、Flair高信号），需警惕该病。但CAA-ri为排他性诊断，需除外感染（如PML）、神经结节病、ADEM、肿瘤（淋巴瘤）、脑膜癌病、胶质瘤病。CAA影像学表现包括出血性和缺血性，前者包括脑叶出血（多数为症状性）、脑叶微出血（多数无相应临床表现）、脑表面含铁血黄素沉积及皮质蛛网膜下腔出血（与淀粉样发作可能相关）；后者包括脑小血管病相关影像表现，如脑微梗死、白质高信号、扩大的血管周围间隙（多分布在半卵圆中心）等。
2.诊断依据
思考3 脑淀粉样血管病的诊断标准？
目前临床广泛应用的诊断标准为2018年改良的波士顿（Boston）诊断标准（表1-3-2），诊断标准分为尸检确诊的CAA、病理支持的很可能的CAA、临床很可能的CAA及可能的CAA。该标准的问世大大提高了临床医生在无条件完善病理情况下在患者生前对其CAA进行诊断的可能性。
表1-3-2 改良波士顿标准
结合上述诊断标准，本例患者可诊断为很可能的脑淀粉样血管病（probable CAA）
3.入院诊断
①很可能的脑淀粉样血管病，脑叶脑出血；②2型糖尿病，糖尿病肾病（CKD3a期）；③高血压病（3级，很高危）。
（三）鉴别诊断
1.复发脑叶出血的鉴别
（1）颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）：
可引起出血性梗死。该患者不支持CVST之处在于其临床症状的自限性，每次出血后仅通过对症治疗就可好转，而CVST一般需要长期使用抗凝治疗方可改善症状。此外，患者多次出血的部位不符合静脉窦分布特征，外院MRV未见脑静脉狭窄或闭塞表现，亦为不支持点。
（2）血管畸形：
动静脉畸形、海绵状血管瘤等血管畸形均可引起不典型部位的脑出血，二者相关脑出血都应为血管畸形部位反复出血，而与患者反复多发脑叶出血不符。而动脉瘤一般引起蛛网膜下腔出血更为常见。患者已完善头颈CTA但未见明确动脉血管畸形证据。
（3）凝血功能障碍：
患者除脑出血外，无消化道出血、皮肤黏膜出血、深部组织出血等表现，其血小板、血红蛋白、凝血结果大致正常。故凝血功能障碍及血液病所致脑出血可能性不大。
（4）药物相关脑出血：
抗凝药及抗血小板药物增加脑出血风险，但患者无相关用药史。此外，可卡因、苯丙胺等药物可增加脑出血风险，但患者否认药物滥用。故药物相关脑出血的可能性不大。
（5）感染相关：
如梅毒、结核、布氏杆菌感染中枢神经系统，累及血管，形成血管炎、细菌性动脉瘤，破裂出血可表现为反复脑叶等非经典部位出血。此外感染性心内膜炎患者菌栓脱落、沿血流入颅内血管，可同样存在上述表现。但患者无感染相关表现，考虑可能性不大，必要时可完善腰椎穿刺（简称腰穿）、筛查病原学、完善心脏超声、血培养等进一步明确。
2.脑小血管病的鉴别
脑小血管病的病因以小动脉硬化和CAA最常见。该患者虽然存在多项动脉硬化的危险因素（年龄、糖尿病、高血压、吸烟等），但动脉硬化和高血压相关的脑出血多位于壳核、丘脑和脑桥，而一般不在脑叶。CAA相关出血通常是在脑叶，顶叶和枕叶出血最常见，与该患者的出血特点符合，故考虑CAA可能。
其他类型的脑小血管病，如遗传性小血管病、炎性、静脉胶原病、Fabry病、放射性脑血管病等，都与该患者临床表现不相符；患者老年男性，非免疫病好发人群，其炎症指标不高，ANA谱、系统性血管炎抗体谱等筛查均为阴性，故不考虑免疫介导性小血管病。
思考4 脑淀粉样血管病反复出血的危险因素？
1.ApoE基因型 ApoE是载脂蛋白e（ApoE）的编码基因，存在三种等位基因（E2、E3和E4），已发现携带E2或E4等位基因的人有较高的脑出血复发风险。本文患者基因型为E3/E3，故其反复复发性脑叶出血并不能用ApoE基因型解释。
2.年龄 被认为是CAA反复出血的独立危险因素。
3.血压 CAA患者的高血压患病率并不高于正常人，但合并高血压尤其是血压控制欠佳的CAA患者再发出血风险更高（50% vs 23%）。
4.出血性影像学表现负荷 脑微出血（cerebral microbleed，CMB）、皮质表浅含铁血黄素沉积（cortical superficial siderosis，cSS）、皮质蛛网膜下腔出血（convexal subarachnoid hemorrhage，cSAH）均与脑叶出血、复发性出血相关。
5.抗凝药物使用 CAA尤其是以临床上影像学出血为主要表现者（如微出血、cSS、cSAH），加用抗凝药物时可出现反复脑叶出血。
6.饮酒、糖尿病等亦被认为是CAA反复出血的危险因素。
本例患者近4年脑出血发作频繁，需积极筛查并控制出血危险因素。该患者的危险因素包括：①年龄，此为不可控的危险因素。②患者合并高血压病，自诉减重、体育锻炼后血压平稳未药物控制，但因未规律监测，故需警惕是否血压控制欠佳导致反复复发性出血。③患者糖尿病，增加CAA复发性出血风险。④患者ApoE基因型为E3/E3，非出血风险基因型，反复询问否认抗栓药物使用史。既往及入院后筛查未见血液病证据。
三、诊疗经过
（一）脑淀粉样血管病的诊治
1.明确诊断
需除外其他病因，按照波士顿诊断标准，完善尸检可明确诊断，但较难实现，可考虑完善脑膜/皮质活检明确是否为活检病理支持的很可能的CAA。
2.治疗方面
（1） 如患者出现脑出血、脑梗死等，急性期可参照本书相关章节进行治疗。
（2） 二级预防
1） CAA急性卒中危险因素中，可干预的包括血压、抗栓药物使用、饮酒、糖尿病等，需积极对上述危险因素进行相关干预。
2） 疾病修饰治疗：指通过减少Aβ淀粉样物质生成、沉积、毒性作用或加强起清除来保护血管、减缓CAA进展的相关治疗。
（二）病情变化
1.第一次病情变化
入院次日患者突发全身大汗，言语不清。查体：血压158/110mmHg，格拉斯哥昏迷指数的评估（GCS）12分（睁眼评分4分，语言4分，肢体运动4分），双眼向右凝视，头向右偏，瞳孔等大等圆直径3mm，对光反射存在，不能完全遵嘱配合查体，左侧巴宾斯基征阳性。完善急诊颅脑CT：右侧额顶叶皮质及皮质下大面积脑出血。予以甘露醇、甘油果糖脱水降颅压，奥美拉唑镁片护胃。9小时后复查头颅CT，显示出血面积较前略有扩大，部分出血破入脑室，中线移位。神经外科行开颅颅内血肿清创术+去骨瓣减压术，术后查体：E1VtM3~E3VtM4，双侧瞳孔等大等圆，瞳孔直径3mm，对光反射存在，右侧肢体有自发活动，双侧巴宾斯基征（-），多次复查头颅CT见血肿较前逐渐吸收（图1-3-5A~C）。术中留取右侧脑叶，病理回报（右侧脑叶）少许脑组织，小血管扩张充血，管壁可见少许粉染物，刚果红染色阳性，血管周见淋巴细胞及中性粒细胞聚集。至此，患者可诊断为存在病理支持的很可能的CAA（图1-3-6，见彩图）。
2.第二次病情变化
入院后第12~22日患者出现意识障碍加重，查体：心率89次/min，血氧饱和度100%，血压92/60mmHg，呼吸21次/min。深昏迷，双侧瞳孔不等大，右侧直径1mm，左侧直径2mm，对光反射消失。急查头颅CT示左侧小脑、颞叶、枕叶大片脑出血，蛛网膜下腔出血，脑疝形成（图1-3-5D）。患者家属要求出院回当地。
图1-3-5 患者治疗前后头颅CT变化情况
A.右侧额顶叶出血，部分破入脑室；B.去骨瓣减压术后，复查头颅CT；C.脑室引流管拔除，右侧大脑半球外凸，脑出血较前吸收，水肿明显，中线稍左偏；D.再次新发脑出血（左侧颞叶、蛛网膜下腔出血、侧脑室），中线结构移位。
图1-3-6 患者脑组织病理
HE示小血管扩张伴周围淋巴细胞浸润，血管壁可见嗜伊红的均质粉染物，刚果红染色阳性，偏振光下可看到折光的苹果绿。
四、讨论与展望
（一）脑淀粉样血管病的影像学检查
1.头颅CT
对CAA脑叶出血敏感性相对高，此外可发现部分蛛网膜下腔出血，但易漏诊。
2.头颅MRI
T2WI和SWI不仅可观察到CAA出血性影像学标志物（如脑叶出血、蛛网膜下腔出血、脑表面铁沉积、脑叶微出血等），同时也可以显示白质高信号、腔隙、扩大的血管周围间隙、微出血等缺血性影像学标志物。基于波士顿诊断标准，MRI+ T2WI/SWI是诊断CAA的主要无创工具。MRI不仅对诊断发挥重要作用，其对疾病预后预测也具有一定意义，如前述，头MRI所见微出血、脑表面铁沉积、蛛网膜下腔出血均是脑出血或复发性脑出血的危险因素。此外，微出血与缺血性脑卒中、较短的生存期和认知障碍有关。
3.11C-PIB PET及18F-florbetapir
示踪剂PET能够监测脑血管β淀粉沉积的负荷和部位。淀粉-PET则可在MRI多发病灶出现之前更早期识别CAA，研究表明在淀粉PET上示踪剂高蓄积的部位与随访MRI上的新发出血部位相关，提示淀粉PET可能是较好的CAA相关脑出血的预测工具。但其局限性在于仅能识别是否存在淀粉沉积及量的多少，而无法敏感地鉴别示踪剂沉积在血管壁还是脑实质，故难以将同样存在AB淀粉样物质沉积的CAA与AD鉴别。
（二）CAA诊断标准的评价
1980年以前，CAA的诊断一直需要病理提供诊断依据。1990年，基于影像的波士顿诊断标准的问世提供了可在生前诊断CAA的可能，使CAA的诊断权从病理学家过渡到临床神经科医生，1996年正式发表波士顿诊断标准（源于专家讨论），此后先后经过2010年、2018年改版，目前临床采用2018年改良的波士顿诊断标准，除脑叶出血纳入诊断标准外，将铁沉积及蛛网膜下腔出血、局限脑叶微出血纳入诊断标准中。改良的波士顿标准特异性高达94.7%，对局限性脑叶出血或存在出血性影像学标志的患者来说敏感性高，但相当一部分CAA患者表现为非出血性表现，如痴呆或影像学其他非出血性表现，对这部分CAA患者来说波士顿诊断标准的敏感性相对低。此外标准对微出血描述相对欠清晰，位置是否严格局限于脑叶（对于合并高血压病的CAA患者，如基底节区存在少量微出血，是否应将其排除诊断范围）、数量的限制并无严格定论。此外随着影像技术发展，淀粉PET在临床中越来越多的应用，是否将PET影像学纳入诊断标准值得商榷。CAA是一类临床及影像表现异质性强的疾病，故目前波士顿诊断标准中只纳入出血影像学标志物作为诊断标准会大大降低CAA患者的检出率，故将CAA更多的临床及影像学表现纳入诊断标准，提高CAA患者生前检出率势在必行。
（三）CAA合并房颤的治疗策略
CAA和房颤均为年龄相关疾病，随着年龄增长，在老年人中常伴发出现。对于房颤患者，需要抗凝治疗减少栓塞事件，目前应用HAS-bleed评分等抗凝后出血风险评估量表来预测抗凝后出血风险，但该量表并未纳入CAA的评估，因此可能会低估抗凝后伴发的出血风险。已有研究表明CAA是老年华法林相关脑出血的重要原因、脑叶微出血灶个数≥5是华法林相关脑出血的独立危险因素，严格控制抗凝治疗后INR值并不能降低出血风险。故在未评估患者CAA出血性影像学标志物负荷前开始抗凝治疗，是存在抗凝后脑出血风险的，该类型患者预后差，70%以上的患者残疾或死亡。在老年人群中抗凝治疗之前，常规评估头磁共振成像以预测未来脑出血风险的成本与收益并无正式研究，其经济成本及获益并不明确，但对于存在认知功能下降或有脑出血病史的老年患者，抗凝启动前评估头磁共振扫描可能对抗凝治疗后出血风险评估具有临床意义。
（四）复发性脑出血的常见病因
脑出血复发率约为3.8%，1年内复发风险最高，复发性脑出血致死率高（17.6%~70%），故值得重视。基底节区及脑叶再出血最常见。目前认为脑淀粉样血管病及高血压是复发性脑出血（ICH）最主要原因。脑淀粉样血管病，是常见的复发性ICH病因，遗传型CAA即ApoE E2、E4等位基因型与CAA相关脑出血复发高度相关，复发率达20.9%。散发性CAA相关脑出血复发率8.9%。且CAA相关复发脑出血致死率高。脑微出血（CMB）负荷与脑出血复发正相关，并且增加了抗栓治疗相关性脑出血的发生风险。尤其是CMB个数>5时。高血压脑出血复发率高达1.8%~10.3%，多发生于初次ICH后22.5个月内。复发主要原因为高血压控制不佳，出血以基底节（45%）、丘脑（33.8%）最为常见。其他常见病因包括：①血管结构性损伤，如海绵状血管瘤、动静脉发育畸形，可表现为同一部位或邻近部位反复出血，且多伴有痫性发作。②药物相关，如抗凝剂、抗血小板药物使用史等，为脑叶相关复发脑出血增加的独立危险因素。值得注意的是使用他汀类药物是否增加脑出血风险尚无定论。③系统性疾病。如血液病（血小板减少症、Ⅻ因子缺乏、肝硬化、肿瘤、肾衰等），该型复发性脑出血复发率高，且致死率高达62.2%。
（倪 俊 朱以诚）
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