第二节 神经康复基础理论
在人体所有组织器官、系统中，神经系统包含结构最为复杂、功能最为精密的器官，其复杂性除了表现在系统内含有超量的神经元、突触连接位点，还表现在神经系统网络内部不断受环境变化影响，对其结构和功能改变的研究涉及许多医学学科及其他相关学科。神经系统损伤后功能的恢复主要基于神经元的再生和功能重塑，后者的影响因素非常多，其机制研究也随着学科的进步得到了相当程度的发展。
一、中枢神经的可塑性
生物医学界早期的经典结论研究一度认为，脑和脊髓内的神经元被破坏后永久不能再生，由神经胶质细胞及其纤维修补，形成胶质瘢痕。20世纪初，西班牙科学家Ramony教授在基础医学研究中发现，成年哺乳动物的神经元损伤后不可能再生。1973年，挪威解剖学家Brodal提出的观点认为，多数情况下哺乳动物神经轴索横贯性损伤后不能再生，但未受损的神经纤维可以在一定程度上代偿受损部分的功能。经过半个多世纪的学科发展，出现了神经轴突发芽、突触结构和功能改变等研究，尤其是在大脑内的室管膜下区、海马齿状回、嗅球等部位发现神经干细胞，从而逐渐认识到了脑的可塑性（plasticity），这已经成为神经康复最重要的理论基础。
（一）可塑性的概念
“可塑性”这一概念源于医学，是指器官或组织修复和改变的能力。中枢神经系统的可塑性是指在环境变化或受到损伤后，中枢神经系统通过启动潜在的代偿机制，调节各种适应性反应，使结构和功能发生变化，以进行自主适应的能力或潜力，其中神经元的可塑性是中枢神经系统可塑性的基础。早前理论认为，只有婴幼儿的脑具有可塑性，因为新突触的迅速增长、形成与新技能的获得是平行发展的。然而，之后的动物学（如灵长类动物）研究数据证实，脑在整个生命历程都具有可塑性。
（二）中枢神经系统的结构可塑性
神经系统的结构可塑性源于其解剖学层面，这也是决定其功能可塑性的基础。因为功能可塑性会涉及不同脑区、不同层次的可塑性改变，如相关脑区或脑区之间的网络结构、细胞内结构和突触水平的改变。其中，突触的可塑性很大程度上反映并决定了脑的可塑性。突触水平发生可塑性变化，主要涉及数量增多和连接强度改变。神经系统能够利用其他感觉传入、运动模式替换已被损毁的部分或利用解剖学上多余的结构再次获得功能上的恢复。
1.神经元再生
近年来研究证实，神经元可以通过未损伤部分并行发芽的方式进行再生，即神经元轴突发芽，占用受损神经元的空白突触位点。神经元损伤后的轴突发芽主要通过以下3种方式进行出芽：
（1）侧支出芽：
受损伤的神经元死亡，其附近未受损神经元轴突的侧支长出新芽。侧支出芽形成新的轴索，有可能延伸到死亡神经元原来的靶细胞轴突，并重新建立起功能关系，故又被称为反应性出芽或反应性神经再支配。这种出芽方式是哺乳动物中枢神经系统可塑性的主要表现形式，也可出现于周围神经系统。
（2）代偿性出芽：
神经元轴突的某些侧支受到损伤，而未受损伤的突触终末端侧支长出新芽，扩大延伸以支配目标，代替因受损而丧失功能的侧支。代偿性出芽在中枢神经系统的发育时期多见，对神经恢复有效，需要数月才能完成。
（3）再生性出芽：
当受损伤的神经元依然存活，轴突的近胞体侧可以长出新芽，使神经元在形态学上恢复完整。需要特别指出的是，周围神经系统的再生性出芽有可能生长延伸到原来的靶细胞，并逐渐恢复其原有功能。而中枢神经系统，包括脊髓在内，再生性出芽也只是暂时的、一过性的生长，即使神经元形态学上恢复完整，功能上也不能达到支配原有靶细胞的目的。
2.突触调整去抑制
这是结构重塑的另一种可能机制，即一个神经元胞体结构损伤导致的去传入将触发另一个突触去抑制的机制，使原来存在但没有活性的神经元突触从损伤神经元结构的抑制作用下中释放出来。从神经元连接的通路上来说，中枢神经系统的神经元胞体之间存在广泛的突触连接，在正常的生理情况下，多数连接通路都处于被抑制的状态。而当某处神经元通路受损时，在短时间内可以出现潜在的神经突触活化，或者通过旁侧神经环路突触的调整，从而达到替代受损神经通路的作用。
3.失神经过敏
中枢神经损伤后，机体通过突触传递有效性改变而代偿损失功能的一种方式。这一现象广泛出现在神经系统及其支配的组织器官中，包括中枢、外周神经系统和神经肌肉接头，涉及突触前的去抑制和突触后的异源性神经元再生两种效应。失神经过敏是指神经系统损伤失神经支配后，组织或细胞接受兴奋的敏感性增加，神经元结构对其特定的神经递质的反应敏感性也相应增强。突触失神经过敏的机制可能是增加了局部化学受体的数量，并使受体出现在以前没有这种结构的区域上，造成细胞膜上的受体数量增多。另外，机制也可能是异源性神经再生导致损伤神经元的空白突触位点被再次利用。其他还包括：使递质破坏或灭活的机制消失；细胞膜通透性的改变；神经生长相关蛋白的参与，可能使现存神经元对刺激的敏感性增加，促进神经损伤的修复。
突触失神经过敏在神经损伤后的修复作用主要表现在：使失神经支配的组织保持一定的兴奋性；使局部组织对修复后神经再次支配易于发生对应关系；更容易引起相关组织器官的自发性活动，减少因去神经支配引起组织的变性和萎缩。
4.突触轴突离子通道和神经元胞体内钙离子的改变
神经冲动通过髓鞘再生纤维，并在脱髓鞘区域连接传导，由于重新生成了适当的钠离子通道，轴突上离子通道改变，从而引起了轴突效率的改变，加速了神经损伤后的功能重组。另外，突触的可塑性受到突触前膜内钙离子浓度的改变，膜上钙离子通道的开放程度可以被电化学梯度所易化，受到钠离子/钙离子交换和钙泵的调节，也依赖于膜内钙吸收结构的活动。因此，神经冲动造成的突触前膜内钙离子浓度的增加均可以诱发神经递质释放增加，提高了突触可塑性的效率。
5.N-甲基-D-天冬氨酸受体对可塑性的作用
N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体在中枢神经系统的可塑性中有重要作用。NMDA在幼儿发育阶段就开始影响中枢神经系统，包括神经元胞体的存活、生长和分化，参与神经环路的形成、功能维持及突触的可塑性。NMDA的主要特征是为其参与可塑性提供了生理学基础。首先，NMDA受体的电压依赖性易受到镁离子阻断，因此NMDA通道的打开需要突触前刺激与突触后去极化的相关匹配，而这种匹配可以参与信息传递的处理；其次，其所介导的钙离子内流通过相关信息传导可引起突触后膜细胞骨架、多种递质受体性质和神经元及NMDA本身基因表达的改变；最后，NMDA可以与儿茶酚胺和一氧化氮相互作用，参与调控突触在不断损伤凋亡和可塑重组之间的平衡。
（三）中枢神经系统的功能可塑性
可塑性可在分子层面、细胞层面、皮质层面及神经网络功能层面上发生。其中，在神经网络功能层面，大脑的可塑性主要表现为系统内部水平的可塑性及不同感觉通道之间的跨通道可塑性。
神经网络由传入神经元、中枢神经元和传出神经元组成。功能可塑性主要表现在功能的替代变通性，神经网络功能的变通性是指神经系统利用所建立的新功能模式来代替已经损失的功能，以保持行为有效性在整体范围内程序化运作，它包括感觉的替代（例如盲人利用肢体触觉来代替空间位置定位觉）和功能的替代。前者是剩余的感觉传入通过各种外界或内部的刺激被重新修饰，在功能上几乎不相关的系统可以出现替代效应；后者是未受损神经元输出的突触效应由于各种相关刺激被调整，例如中枢神经系统对运动是双侧支配的，在正常情况下，同侧支配居于次要地位。在中枢神经系统受损后，处于次要地位的同侧半球会发挥替代效应。
神经系统的可塑性揭示了大脑损伤后其功能可以进行代偿。关于动物在成年后脑损伤的研究已经打破了神经系统可塑性只存在于其幼年时期的传统观念。早在19世纪末，Ferrier利用感应电流刺激实验猴的大脑皮质，使其前肢出现运动，如果把此部位皮质损坏后则相应动作消失；然而经过一段时间后再刺激损伤部位，实验猴又能出现动作。这项研究表明，在一侧中枢神经损伤后，同一个半球的相关皮质区域，可以替代被损伤部分皮质的功能。Glees的研究也得出相似结论，在切除实验猴的一侧拇指皮质运动区后，瘫痪的拇指功能经过训练可以恢复；如果再切除其病灶周围的皮质，拇指的瘫痪又重新出现，证实病灶周边的皮质已经替代原先切除的皮质运动功能。另一种代偿方式是对侧大脑半球的功能替代。动物实验证实切除一侧大脑的皮质运动区后，会逐渐出现健侧半球支配同侧肢体的现象。人类的脑区也会出现类似的功能代偿，例如顽固性癫痫的患者切除左侧大脑半球后会出现右侧偏瘫，经过运动训练右侧肢体能恢复部分功能，说明右侧半球已经代偿了左脑的部分功能。可塑性的出现其实是平衡打破后动态的转化，即稳态之间的转化。其中涉及以下环节：神经网络协调、突触功能效应、细胞内特异性分子结构改变等，各个环节层层递进完成从一种稳态到另一种稳态的转化。也就是说，大脑不仅在发育过程中会表现出发展可塑性，并且在发育成熟后，大脑皮质仍然存在可塑性。
中枢神经系统损伤后发生的功能代偿机制是感觉替代或网络功能重组，不是神经元增殖或再生。近些年的研究发现，成年哺乳动物的海马齿状回保有一群具有增生能力并能分化成神经元的前体细胞，新增生分化的神经元移入颗粒细胞层后，可以发出轴突到苔藓纤维通路组成突触连接。如果成年哺乳动物脑内神经元损伤、凋亡或死亡，可能会有新的神经元产生，这些再生的神经元很可能参与了脑功能代偿的病理生理变化，这可能是中枢神经系统可塑性的一种新机制。
神经系统结构和功能的可塑性是相对于神经结构特异性而言，出现在个体发育的过程中，不同的脑区皮质、核团及神经元之间都有着精密的时空连接、发展顺序和排布规则，形成特异结构的基础，并由之决定个体的生活习惯和功能。在个体特异性发育阶段，遗传物质在其中起到了重要作用，但在不断变化的内外环境刺激作用下，神经系统网络终生是可修饰的。神经系统在发育、学习和记忆、训练、损伤后的修复过程中，在整体水平、细胞水平和分子水平上均可表现出结构和功能的可塑性。习惯化、敏感化和条件反射性学习都是中枢神经系统功能可塑性的表现，其反映了外界因素变化对机体的影响，以及个体对外界的适应性。
二、周围神经的可塑性
周围神经损伤后，根据其损伤的程度可以分为以下几种情况：神经纤维的连续性保持完整，但传导阻滞，有局部沃勒变性（Wallerian变性），出现功能失用；轴索断裂损伤远侧端发生沃勒变性，近侧端一个或多个结间体发生变性，神经膜管保持完整为轴突再生提供了良好的解剖通道，可以自行恢复；轴突和神经膜管等神经纤维均断裂，而神经束膜完整，神经膜管的破坏导致结构功能丧失，有自行恢复的可能性，但由于神经内膜瘢痕化而导致无法完全恢复；神经束或整个神经干严重破坏或断裂，损伤处胶质瘢痕化明显，需要手术修复。
（一）神经纤维再生通道和微环境的建立
周围神经损伤时，如果与其连接的神经元仍然存活，受损的神经纤维则可以有活跃的再生能力。受损处远侧段髓鞘、轴突和近侧段纤维局部变性崩解，并在随后被募集而来的巨噬细胞和增殖的施万细胞（又称神经膜细胞）吞噬吸收；近端的数个郎飞结（Ranvier node）神经纤维也会发生同样的变化。不断增殖的施万细胞会沿保留的神经内膜管平行呈带状排列，形成合体细胞将断端连接，称为宾格尔带（Büngner带），构成诱导神经纤维再生的通道。同时，施万细胞分泌神经营养因子、黏附分子、细胞外基质分子或其他一些营养物质和趋化因子等为轴突的再生营造适宜的微环境。对于断端之间距离较短的神经损伤，施万细胞会迁移到间隙中，形成细胞间桥将两端连接起来，诱导和支持新生轴突发芽，跨越间隙进入远端的Büngner带。
（二）轴突芽生的形成与生长
周围神经损伤后，如果受损的神经元轴突仍能够存活，则可以从伤后1周左右开始进入恢复过程，在偏位细胞核周围重新出现尼氏体，2～3周后充满整个神经元胞体，到损伤后1个月左右，胞体和胞核的肿胀达到最高峰，此时胞体内充满RNA、蛋白质和脂质等物质。胞体合成新的细胞器和蛋白质等物质不断地向轴突远端运输，为轴突再生提供相应的物质保证基础。轴突断端随着胞体物质的到来不断增大，表面逐渐生长出许多新生轴突枝芽，芽生反复分支向四周生长，最后只有进入远端Büngner带的轴突枝芽得以被重新利用，其他的将被吞噬清除。新生的轴突在Büngner带内的生长速度与原损伤类型程度密切相关，挤压伤后再生轴突生长的速度为1～3mm/d，而轴突断裂后再生的速度缓慢很多，通常是小于1mm/d。最初轴突会紧贴神经内膜管施万细胞表面生长延伸，后期逐渐迁移到内膜管中央。
在实际过程中，周围神经损伤变性或轴突断裂和神经再生在时间上会彼此重叠。当损伤远侧段的轴突变性及髓鞘崩解碎屑尚未完全吞噬吸收时，近侧段的新生轴突枝芽已经开始生长，新生轴突枝芽起初比较纤细，在生长过程中逐渐增粗，生长速度会逐渐变慢。在治疗时，只要将损伤神经部位的神经近侧段与远侧段对齐，在外膜缝合后即可出现上述再生过程。但是如果神经断离的两端相隔太远（裂口间隙大于1cm）或缝合对接不完整，或者两端之间有瘢痕或其他组织阻隔，或者因为截肢而失去远端，再生轴突均不能达到远端而会进入邻近的胶原性结缔组织，最后混杂在一起形成致密的缠结，出现创伤性神经瘤，从而导致周围神经再生失败。
（三）周围神经靶细胞功能再支配
周围神经损伤后再生的重要过程，是施万细胞不断增殖形成Büngner带，诱导和支持再生枝芽的发生和生长，并将其逐渐引向靶细胞（即损伤前神经末梢支配的细胞）。再生轴突不断向靶细胞延伸，最终与靶细胞形成相关的突触连接，达到功能支配目的，如运动神经末梢与骨骼肌细胞形成运动终板，从而实现靶细胞的神经再支配。对于混合神经而言，再生情况比单纯的运动神经或感觉神经更加复杂。因此，如果在手术中缝合错位，会影响轴突再生的效果，导致轴突错长和错向支配。
神经纤维损伤时，除了会出现再生轴突反应之外，其邻近的正常神经纤维轴突也会长出侧支进入受损纤维的神经内膜管内，这种现象称为侧支神经再生或侧支发芽。例如，支配骨骼肌的神经受损后及邻近神经纤维发出的侧支可生长到失神经支配的肌纤维中，恢复其运动功能。另外，损伤后神经纤维对肌细胞的再支配需要施万细胞引导生成的再生轴突与肌纤维形成运动单位，此运动单位通常较大，而且与周围的肌纤维常聚集在一起。而再生神经纤维对皮肤的支配一般功能恢复不完全，并且长期伴随着感觉功能异常。
（四）再生轴突的发育成熟
成功再生的轴突与靶细胞建立功能联系后，微环境内部会产生髓磷脂，将轴索逐渐包绕而形成髓鞘。起初轴突比较纤细，髓鞘也相对纤薄，但随着修复时间的延长，轴突会逐渐增粗，髓鞘也逐渐增厚，从而使有髓鞘神经纤维不断成形、发育、成熟，并使功能逐渐恢复。
一般来说，再生周围神经具有如下特点：早期轴突相对较细，髓鞘相对纤薄，因而有髓纤维的直径相对较小；再生轴突的数量虽然较多，可以达到正常的数倍，但随着时间的推移，一定数量的轴突未与靶细胞建立正确的功能联系，这些轴突会逐渐变性后被吞噬消除，数量比早期有所减少；再生神经的传导速度相对较慢，可能与有髓纤维髓鞘相对较薄、纤维较细、建立功能联系结间体较短等因素有关。
三、康复治疗对神经可塑性的影响
康复治疗对神经可塑性的影响是外在因素，但起着至关重要的作用。可塑性理论是康复治疗的理论依据，康复治疗影响神经功能重塑的方向和效果。
神经系统可塑性与康复训练时的肌肉运动有一定关系，包括神经纤维的再生、建立新的神经功能连接、获得新功能及损伤的修复。因此，运动治疗可以促进神经系统可塑性，对功能丧失的补偿也十分重要。脑损伤后的康复治疗包括在多重环境下进行重复、有意义及个体化功能的运动训练，以提高神经可塑性并改善功能，同时许多促进运动恢复的新型康复治疗技术也都是建立在神经可塑性的科学及临床研究的基础之上。对于制订脑损伤后神经可塑性相关的康复治疗技术及个体化的治疗策略，确定和实现治疗目标、使患者获得最大限度的功能提高尤为重要。
研究证实，脑损伤后功能恢复就是一个中枢神经系统再学习、再适应的过程，它强调个体在训练和学习时与环境的非线性结构作用。功能缺损必须通过学习，适应新的运动方式或技巧，以便能充分代偿损失的功能，这些代偿方式的形成可以明显地引起受损神经系统的变化。研究表明，适当强度的运动训练可以增加纹状体多巴胺受体的密度及海马乙酰胆碱受体的密度，促进大脑皮质神经元突触数量增加及小血管的生成，增加轴突、树突分支及单位长度树突的数量。这些结构的变化又反过来增强了行为方式的变化，损伤后机体的各项活动为中枢神经系统提供了特定的具体恢复策略及相关外界信息再传入的来源。来自各个层次的信息，经过中枢的整合后形成新的行为模式，无论是感觉替代还是网络功能重组都可以通过“做任务”来学习和建立新的行为模式。感觉替代和网络功能重组的过程，也就是中枢神经系统结构重新分配和功能重新加工的过程，这一过程中个体活动的感觉传入和运动信息的反馈非常重要。随着时间及训练的逐步进行，行为方式和中枢神经系统之间这种不断的相互作用，为运动功能改善提供了丰富资源。
同时，丰富环境也可以促进中枢神经系统的可塑性。丰富环境是一个相对的概念，是相比于哺乳动物生存的单调环境而言的，它是指具有可操纵的多个物品，社会性整合因素刺激与机体活动（或运动）的联合体的特征性环境。例如，实验大鼠的典型丰富环境为鼠笼较大、适用于群居、笼中有不断更换的各种可操纵物品及玩具，并且配置有不同部位的光源和声音，大鼠在这种环境中能有更多机会进行各种活动及相互间接触。
相关证据表明，丰富环境可以促进中枢神经损伤患者神经的再支配，形态学研究也发现，丰富环境中动物大脑皮质的重量和体积增加、皮质与皮质下重量比值增加、神经元胞体和胞核体积均变大、树突分支多而长、轴突上突触分布密度大。同时，丰富环境对神经生长因子mRNA的表达也起到一定的促进作用。
康复治疗对周围神经损伤同样具有较好的恢复作用。利用低频、中频电刺激可以使细胞膜去极化，兴奋神经肌肉组织，可以促进神经纤维再生，恢复神经纤维的传导功能。周围神经因切断后修复缝合，虽然有神经纤维再生，但在大脑皮质感觉区却出现明显的投射区域位置异常，从而在执行精确度、细致化程度比较高的动作时，会发生明显障碍。研究证明，在周围神经损伤后进行专门的感觉功能康复训练，有助于把功能上配对失误的神经纤维重新编码，组成大脑皮质重新对应的有特异性的功能区，较精准地完成相关动作。
康复训练的目的是促进神经系统损伤后功能的恢复，其中涉及损伤后的神经功能自发恢复期、神经系统功能重建的精准时期、开始进行康复训练最安全有效的最佳时机和确定这些外加的康复训练及行为学重塑的强度和范围等。这些问题应该根据患者神经系统损伤及功能情况，制订相应的治疗方案和目标。